原發性慢性腎臟病患者脂質代謝及凝血功能變化及臨床意義

羅 軍， 耿克明， 張赟輝， 汪 宏

(安徽省黃山市人民醫院腎內科， 安徽 黃山 245000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是現階段危害人類身心健康的常見病變，患病率僅次于心腦血管疾病和惡性腫瘤，文獻報道全球患病率已達14.3%，我國年齡>18歲的人群患病率約10.8%，且近年來正逐漸升高[1]。CKD按病因不同可分為原發性和繼發性兩類，其中原發性病變主要為原發性腎小球腎炎，包括IgA腎病、局灶性節段性腎小球硬化(focal segmental glomeruloscleroisis，FSGS)以及膜性腎病等，患者主要表現為水腫、血尿或蛋白尿等癥狀，隨病程進展可致腎功能衰竭(chronic renal failure，CRF)并引起貧血、感染或心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)等并發癥[2,3]。既往研究認為由于腎功能損害，CKD患者常合并脂質代謝和凝血功能異常，檢測相關指標不僅有利于評估病情嚴重程度，對預測CVD也可能具有一定參考價值，但在原發性CKD患者中應用的報道尚較為少見[4]。本研究主要分析原發性CKD患者脂質代謝和凝血功能變化情況及其與病情嚴重程度和CVD發病風險的關系，為CKD診治水平進步和改善患者預后提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2020年1月至2022年4月我院接受的CKD患者120例為樣本進行橫斷面研究，男性64例，女性56例，年齡23～88歲，平均(60.25±15.09)歲，患者體質量指數(body mass index，BMI)為17.2～29.0kg/m2，平均(23.24±2.71)kg/m2，初次或者既往病理診斷為IgA腎病53例(44.17%)、非IgA系膜增生腎小球腎炎(non-IgA mesangial proliferative glomerulonephritis，non-IgA MsPGN)21例(17.50%)、膜性腎病38例(31.67%)以及FSGS 8例，CKD分期分別為1期16例(13.33%)、2期24例(20.00%)、3期24例(20.00%)、4期20例(16.67%)以及5期36例(30.00%)。納入標準：①符合原發性腎小球腎炎診斷標準，患者有腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)降低、血尿或蛋白尿等癥狀體征，且B超引導病理活檢顯示存在腎組織病理改變和免疫復合物沉積[5]。②CKD分期為1～5期[1]；③年齡≥18歲；④此前1個月內未接收降血脂或抗凝等治療；⑤患者知曉本研究內容并自愿簽署同意書。排除標準：①高血壓、糖尿病或系統性紅斑狼瘡等病變所致繼發性CKD；②合并藥物、手術或創傷等等其它引起腎損傷的因素；③腎移植患者；④合并感染、惡性腫瘤或肝臟病變；⑤合并心血管疾病史；⑥合并其它影響脂質代謝或凝血功能的病變；⑦正接受透析治療者；⑧妊娠期或哺乳期患者。本研究內容已經黃山市人民醫院倫理委員會審核通過。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料采集：患者入院后詳細采集性別、年齡和既往病史等基本資料，完善相關檢查，測量身高、體重和收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic，blood pressure，DBP)等一般資料；GFR、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和血肌酐(serum creatinine，Scr)等腎功能指標；總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，apoA1)及apoB等血脂代謝指標；纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、D二聚體(D-dimer，D-D)、活化部分凝血酶原時間(activited partial thomboplastin time，APTT)、纖維蛋白原降解產物(fibrinogen degradation products，FDP)、凝血酶凝結時間(thrombin time，TT)、凝血酶原時間(prothombin time，PT)及國際化標準比值(international normalized ratio，INR)等凝血功能指標。

1.2.2數據分析：根據《2019年ACC/AHA心血管疾病一級預防指南》[6]診斷CVD，具體包括冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)、左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVM)和慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)。比較不同分期CKD患者脂質代謝和凝血功能，并分析各項指標與CKD患者腎功能的關系，然后按照是否合并CVD將患者分為CVD組和對照組，比較兩組各項指標。

2 結 果

2.1CVD組和對照組臨床資料比較：120例CKD患者中合并CVD者34例(28.33%)，CVD組CKD分期5期患者占比、BUN、Scr、TC、LDL-C以及FIB均高于對照組，HDL-C低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 CVD組和對照組臨床資料比較

2.2CKD患者脂質代謝和凝血功能與CKD分期的相關性分析：CKD分期與脂質代謝指標HDL-C、apoA1和apoB呈負相關性(P<0.05)，與凝血功能指標PT、FIB、D-D和INR均呈正相關性(P<0.05)，見表2，圖1。

圖1 CKD患者脂質代謝和凝血功能與CKD分期相關性散點圖

表2 CKD患者脂質代謝和凝血功能與CKD分期的相關性分析

2.3CKD合并CVD患病風險的二元Logistic回歸分析：以CKD患者是否合并CVD為因變量(合并CVD=1、未合并CVD=0)，以兩組臨床資料中具有統計學意義的指標為自變量進行二元Logistic回歸分析，結果顯示TC、HDL-C和FIB與CKD患者并發CVD存在密切聯系(P<0.05)，見表3。

表3 CKD合并CVD患病風險的二元Logistic回歸分析

2.4CKD合并CVD的Logistic預測模型建立及校準：經二元Logistic回歸分析，CKD患者并發CVD的預測模型方程為logit(P)=-2.864+0.571×(TC)-2.748×(HDL-C)+0.620×(FIB)，且Hosmer-Lemeshow擬合度檢驗顯示該模型期望值與實際觀測值相比差異未見統計學意義(χ2=6.965，P=0.540)，見圖2。

圖2 Logistic回歸模型Hosmer-Lemeshow擬合度校準曲線

2.5Logistics回歸模型對CKD合并CVD的預測價值分析：ROC曲線分析結果顯示，以脂質代謝和凝血功能指標為基礎構建的Logistic回歸模型預測CKD患者并發CVD臨床價值，結果顯示以>0.221為cutoff值時AUC為0.807(95%CI:0.725～0.873)，敏感度和特異度分別為82.35%和69.77%，具有良好臨床價值，見圖3。

圖3 Logistic回歸模型預測CKD患者并發CVD的ROC曲線

3 討 論

CKD是CVD常見高危因素，既往研究認為CKD患者CVD發生率約為同齡普通人群的5～8倍，同時導致患者死亡風險升高10～30倍，在全部CKD病死患者中占比可達44%～51%，可見CVD是導致CKD患者死亡的首要因素。積極控制CVD有利于緩解CKD病情進展，改善患者預后，故在早期就需要積極采取有效措施進行預防和治療，但目前仍缺乏具有良好準確率和可重復性的預測指標。

脂質代謝與CKD病情進展存在密切聯系，既往研究認為脂肪酸和膽固醇攝取、合成以及氧化等各個環節代謝異常均可導致腎臟內脂質沉積，激活炎癥通路，引起腎組織氧化損傷和纖維化[7]。原發性CKD又可引起脂質代謝紊亂，其機制涉及脂質攝入減少、丟失過多和和代謝失衡等多個環節，早期主要與羥甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy -3-methyl-glutaryl-coenzyme A，HMGCoA)還原酶和酰基輔酶A膽固醇?；D移酶2(Acyl-Coenzyme A Cholesterol Acyltransferase，ACAT2)表達增加，同時LDL和HDL受體減少，導致TC和TG清除受阻有關[8]。因此CKD患者常合并脂質代謝異常，倪小秋等[9]報道顯示合并血脂異常的老年CKD 1～2期患者腎微血管病變和腎小管損傷程度明顯增加，且蛋白尿癥狀更為嚴重。本研究中原發性CKD患者分期與脂質代謝指標HDL-C、apoA1和apoB呈負相關性，表明脂質代謝異常與CKD病情嚴重程度存在密切聯系。既往研究表明HDL-C是將膽固醇逆轉運至肝臟進行清除的重要載體，而apoA1為HDL-C主要蛋白成分，因此apoA1表達減少可抑制HDL-C功能并導致脂質代謝異常發生[10]。由于脂質代謝異常又是CVD發病的重要危險因素，因此監測血脂水平可為預測CVD發病風險提供參考。

凝血功能紊亂是CKD常見并發癥，本研究結果顯示CKD分期與凝血功能指標PT、FIB、D-D和INR均呈明顯正相關性，表明隨著病情進展，CKD患者血管內皮損傷加重且血小板異?；罨?，導致凝血纖溶系統平衡破壞和血液高凝狀態，血栓形成風險增加，進而可能引起CVD等并發癥，與謝暉等[11]報道結果大致相近。既往研究表明FIB是在肝細胞中合成的纖維蛋白前體，可在凝血的最后階段活化并促使血液凝固，其表達水平升高是血液高凝狀態的重要標志，并可作為預測心腦血管疾病的獨立危險因子[12]。蘇文等[13]報道顯示纖維蛋白原≥3.45 g/L的急性心肌梗死患者累計心源性死亡率明顯升高，且校正其它危險因素后仍可獨立預測心源性死亡(HR=1.23，95%CI:1.04～1.46)。為進一步明確原發性CKD患者脂質代謝和凝血功能指標與CVD發病風險的關系，本研究采用二元Logistic回歸分析顯示，TC、HDL-C和FIB是與CVD密切相關的指標，納入這3項指標建立的回歸模型方程為logit(P)=-2.864+0.571×(TC)-2.748×(HDL-C)+0.620×(FIB)，用于預測CKD患者并發CVD的AUC為0.807(95%CI:0.725～0.873)，敏感度為82.35%，特異度為69.77%，且擬合度分析顯示該模型期望值與實際觀測值相比差異未見統計學意義，表明該模型具有良好準確率和可靠性，可為預防原發性CKD患者并發CVD提供參考信息，因此CKD患者入院時，可通過測量TC、HDL-C和FIB等指標，并帶入Logistic回歸模型計算logit(P)數值，然后與cutoff值比較并判斷CVD發病風險。但CKD患者并發CVD的危險因素并非僅有脂質代謝和凝血功能異常，其它還可能包括神經內分泌、炎癥損傷、氧化應激或尿毒癥等，因此后續研究還需要擴大樣本容量，納入更多指標進行分析，從而建立更為準確的預測模型，促進CKD治療水平進一步發展。

綜上所述，原發性CKD患者脂質代謝和凝血功能存在明顯異常，且與CKD分期存在明顯相關性，采用TC、HDL-C和FIB等指標建立Logistic回歸模型預測CKD患者CVD并發風險具有良好參考價值。