基因治療在眼底血管性疾病中的應用和展望

張朝陽，張敬香，張敬法

0 引言

隨著遺傳學基礎研究取得重大進展，基因治療已經成為很多難以治愈疾病的潛在治療選擇?；蛑委熢谘鄄康膽萌〉昧司薮蟪晒?，具體原因如下：(1)眼睛具有解剖尺寸小、多細分隔間、便于手術進入等特點，因此每個基因載體經眼內注射后可以形成局部高濃度，即大約每100μL達到1.0×1010至2.0×1010拷貝數，大大減少了治療所需的載體總量。(2)由于血-視網膜屏障和獨特的眼內微環境，使眼睛成為相對封閉和相對免疫豁免的區域，這些特性可以限制載體的全身擴散、并減少免疫反應。(3)眼睛是成對存在的，因此基因治療可以在動物模型和臨床試驗受試者中進行自身比較。鑒于以上獨特優勢，眼睛一直處于基因治療轉化研究的前沿領地[1]。2017-12，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準了首個用于眼遺傳性疾病的基因治療產品Luxturna，用于治療2型萊伯氏先天性黑矇(Leber’s congenital amaurosis 2,LCA2)[2]。Luxturna基于腺相關病毒(adeno-associated virus,AAV)載體，采用基因補充策略將正常的人源RPE65基因導入患者視網膜。Luxturna的問世為遺傳性和獲得性視網膜疾病基因治療的臨床轉化研究奠定了基礎。目前，數十項視網膜基因治療臨床試驗正在開展，所涉及的疾病包括全色盲、1型萊伯氏先天性黑矇、Stargardt病、X連鎖視網膜色素變性、Usher綜合征、無脈絡膜癥、視網膜色素變性、X染色體連鎖視網膜劈裂、年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)、糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)等[3-4]。

基因治療在單基因遺傳性視網膜疾病(inherited retinal diseases,IRDs)中取得了巨大成功，但該類疾病比例較低(約為1/3000)，且具有基因和表型多樣性(>300個致病基因)，因此對于罕見突變的特異性治療的可行性和成本效益都提出了巨大挑戰[5]。相……