抗菌增敏劑恢復耐藥細菌對抗生素敏感性的研究進展

盧嶸?成泓?趙西林?王岱

摘要：抗生素耐藥性的產生使現有抗生素的治療不再有效，而新抗生素的開發耗時長、難度高，無法解決日益嚴重的耐藥菌感染難題。抗菌增敏劑與抗生素聯合療法為耐藥菌感染的治療帶來了希望，抗菌增敏劑能夠恢復抗生素的殺菌活性，同時減緩耐藥的發展進程，是對抗耐藥菌有效且可持續的策略。本文概述了抗菌增敏劑的作用靶點，在此基礎上簡述了幾種典型超級細菌的抗菌增敏劑-抗生素聯合治療策略，并對近些年抗菌增敏劑的相關研究進行了總結歸納，以期為抗菌增敏劑的進一步研究和應用提供參考。

關鍵詞：抗生素耐藥性；抗菌藥物增敏藥；聯合治療；協同作用

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Progresses of antibacterial sensitizers to restore the susceptibility

of drug-resistant bacteria to antibiotics

Lu Rong， Cheng Hong， Zhao Xilin， and Wang Dai

（State Key Laboratory of Molecular Vaccinology and Molecular Diagnostics， School of Public Health， Xiamen University， Xiamen 361102）

Abstract The development of antibiotic resistance has made the treatment of existing antibiotics no longer effective， while the development of new antibiotics is time-consuming and difficult to address the growing challenge of drug-resistant bacterial infections. Combination therapies of antibacterial sensitizers and antibiotics are hopeful for the treatment of drug-resistant bacterial infections. Antibacterial sensitizers can restore the bactericidal activity of antibiotics while slowing the progression of drug resistance， making them an effective and sustainable strategy against drug-resistant bacteria. This article outlines the action targets of antibacterial sensitizers， briefly describes several typical antibacterial sensitizer-antibiotic combination therapy strategies for superbugs， and summarizes the relevant research on antibacterial sensitizers in recent years， in order to provide reference for further research and application.

Key words Antibiotic resistance; Antimicrobial sensitizers; Combination therapy; Synergistic interaction

抗生素耐藥性（antimicrobial resistance， AMR）是一個日益嚴重的世界性問題[1]，它破壞了現代醫學的突破性成就，使一度可治愈的感染再次變得致命[2]。

由多重耐藥（multidrug-resistant， MDR）細菌引起的感染導致越來越多的人死亡。在美國，每年估計有35000人死于多耐藥細菌感染，全球死亡人數則多達700000人[3]。然而，新抗生素的開發既昂貴又費時。雖然近年來用于藥物研究和開發的投資正在增加，但在過去30年中，沒有新類別的抗生素或其替代品獲得臨床批準[4]。因此，盡可能充分地利用現有的藥物，并最大限度地提高治療結果成為了現階段研究的重要方向[5]。抗菌增敏劑（antibacterial sensitizer）又稱為抗生素佐劑（antibiotic adjuvant），屬于聯合使用藥物中的一種，它本身不屬于抗生素類藥物，但與抗生素聯合使用后，可以通過逆轉細菌耐藥性或提高宿主清除細菌的能力從而恢復耐藥菌對抗生素的敏感性[6]，同時減緩細菌耐藥性發展進程，是對抗耐藥細菌有效且可持續的策略[4]。本綜述將概述抗菌增敏劑的作用靶點，并列舉幾種超級細菌的抗菌增敏劑-抗生素聯合治療策略，為后續的研究與臨床應用提供參考。

1 抗菌增敏劑作用靶點

細菌耐藥的機制主要分為以下3種：使抗生素失活、防止抗生素在細菌胞內積累，以及改變抗生素靶點的結構[4]。抗菌增敏劑能夠靶向作用于上述耐藥過程，使細菌無法抵抗抗生素作用，從而使耐藥菌再次對抗生素敏感。此外，抗菌增敏劑還能增強抗生素引起的氧化應激水平、輔助抗生素穿透生物膜以及激活宿主免疫，與抗生素發揮協同抗菌作用。

1.1 細菌耐藥酶

酶催化導致的抗生素失效是細菌耐藥性產生的重要原因之一，迄今為止，已有數千種能夠修飾或降解不同種類抗生素的耐藥酶被鑒定出來，如靶向β-內酰胺類、氨基糖苷類、酚類和大環內酯類等抗生素的耐藥酶[4]。抑制耐藥酶的功能可以有效減少抗生素的降解失活，從而恢復抗生素的殺菌活性。基于這個思路設計的β-內酰胺酶抑制劑就是一個典型的成功案例，它與抗生素的組合已進入臨床使用，常用的組合包括阿維巴坦/頭孢他定、伐硼巴坦/美羅培南、舒巴坦/氨芐西林和瑞巴坦/亞胺培南等。其中，他唑巴坦能夠與頭孢洛贊和派拉西林2種抗生素聯用，克拉維酸能夠與阿莫西林和替卡西林兩種抗生素聯用[7]。β-內酰胺酶抑制劑在應對產超廣譜β-內酰胺酶和碳青霉烯酶的病原體造成的復雜和嚴重感染中發揮著至關重要的作用[8]。

四環素類似物可以通過抑制四環素滅活酶逆轉細菌的四環素耐藥性。例如，無水四環素及其類似物可以通過競爭性和非競爭性兩種途徑抑制臨床銅綠假單胞菌中分離出的四環素滅活酶Tet（X7），防止四環素降解并恢復四環素殺滅表達tet（X7）菌株的功效[9]。此外，與蛋白質折疊有關的因素也有望成為新的抗菌增敏劑靶點，因為細菌耐藥酶的化學本質是蛋白質，若無法折疊成正確的構象，就無法發揮降解抗生素的作用。例如，介導二硫鍵形成的DsbA蛋白的破壞會導致β-內酰胺酶失效，并使移動粘桿菌素耐藥酶不穩定。DsbA的抑制使MDR臨床分離菌株對現有抗生素重新變得敏感，并顯著增加了感染MDR銅綠假單胞菌的大蠟螟幼蟲的存活率[10]。由此可見，DsbA的阻斷劑具有治療臨床MDR細菌感染的潛力。

1.2 藥物外排泵（drug efflux pump）

抗生素需要在細菌體內積累到一定濃度才能發揮抗菌活性[11]，因此，外排泵是耐藥病原菌對抗多種抗生素的武器，它能夠主動將抗生素輸送出細胞，從而防止抗生素在細菌細胞內積累[4]。部分外排泵的底物譜較窄，如四環素外排泵[12]，相反，MDR外排泵能夠識別并排出多種不同結構的底物[13]。

RND（resistance-nodulation-division）家族外排泵是研究最為廣泛的MDR外排泵，大腸埃希菌的AcrAB-TolC泵、銅綠假單胞菌的MexAB-OprM泵都屬于這一類型[14]，近期在肺炎克雷伯菌中又發現了由tmexCD1-toprJ1基因簇編碼的RND外排泵，介導包括替加環素在內的多種抗生素耐藥性[15]。

細菌外排泵通常利用質子動力（proton motive force， PMF）中蘊含的電化學能量作為驅動力[13]，因此，對PMF有破壞作用的藥物能夠作為抗菌增敏劑與抗生素聯用，通過剝奪外排泵的動力來源抑制其功能，從而促進抗生素在細菌胞內積累，恢復抗生素對耐藥菌的殺菌活性。例如，抗糖尿病藥物二甲雙胍、抗高血壓藥漢防己堿和天然產物姜黃素的水溶性衍生物都能夠破壞PMF的重要組成部分細胞膜電勢Δψ，介導抗生素對MDR細菌的殺傷[12，15-17]。多堿肽與左氧氟沙星的偶聯產物可能也是通過相似的機理，增強氟喹諾酮類藥物對MDR細菌的殺傷活性[18]。但Δψ的耗散并不總是等同于外排泵功能的抑制。例如非甾體抗炎藥芐胺耗散Δψ，導致PMF的另一組分胞內質子濃度梯度ΔpH上調并促進了細菌對四環素的攝取[19]。此外，一種甾體生物堿化合物conessine和絡合劑乙二胺四乙酸能夠直接作為外排泵抑制劑，與抗生素聯合發揮抗MDR細菌功效[20-21]。

1.3 細胞膜

抗生素進入細菌細胞的速度與細胞膜通透性密切相關。革蘭陰性菌細胞膜共有兩層，其中外膜被脂多糖（lipopolysaccharides， LPS）包被。LPS的屏障作用減少了疏水性抗生素通過磷脂雙分子層的擴散，這使得革蘭陰性菌對抗生素的通透性低于革蘭陽性菌[11]。LPS本身也是抗生素的靶標之一，例如，黏菌素帶正電的殘基與帶負電荷的LPS發生靜電相互作用，破壞膜通透性并導致細菌胞內物質泄漏[22]。外膜中還嵌有孔蛋白，這是小分子親水性抗生素（如β-內酰胺類）穿過外膜的通道[23]。細胞膜的內膜上存在構成PMF的極化電勢差Δψ，氨基糖苷類抗生素入胞需要Δψ作為驅動力[24]。因此，抗菌增敏劑能夠通過改變細胞膜的孔蛋白、Δψ、脂質特性或完整性從而影響膜通透性，促進抗生素進入細菌細胞或恢復抗生素的膜損傷能力。

與黏菌素具有協同抗菌活性的抗菌增敏劑往往與外膜上修飾的LPS有關。例如，氯硝柳胺具有攜帶質子的能力，其處理導致黏菌素耐藥菌細胞膜表面的負電性增加，對黏菌素的敏感性增強[25]。同樣，褪黑激素能夠減少LPS修飾并增強黏菌素損傷外膜的能力，同時破壞Δψ，恢復黏菌素對耐藥菌的殺傷活性[22]。膜通透性的破壞還使原本特異性作用于革蘭陽性菌的抗生素得以進入革蘭陰性菌細胞并發揮抗菌功效，如萬古霉素與水溶性姜黃素聯用后殺滅耐藥大腸埃希菌和銅綠假單胞菌[26]。此外，驅蟲藥羥氯扎尼、一類選擇性雌激素受體調節劑和多肽堿-左氧氟沙星偶聯產物都能夠造成外膜破壞和（或）內膜去極化，從而介導抗生素對耐藥菌的殺傷[18，27-28]。能夠同時造成細菌內膜和外膜結構損傷的藥物則具有廣譜抗菌增敏劑的特性，能夠聯合所有主要類別的抗生素殺滅MDR革蘭陰性病原菌，如通過結合外膜LPS和內膜磷脂酰甘油破壞膜通透性的線性抗菌肽-S52[29]。相比起上述抗菌增敏劑的作用機制，抗腫瘤藥物米妥坦則顯得與眾不同。米妥坦/多黏菌素B的協同殺傷作用是由于多黏菌素B透化了革蘭陰性菌外膜，從而使疏水性的米妥坦得以進入細菌細胞并發揮其抗菌功效[30]。

除了單獨與抗生素聯用外，膜通透性增強劑與外排泵抑制劑聯合使用還能夠加速外排泵抑制劑入胞，有利于促進外排泵抑制劑的臨床轉化。妥布霉素載體與外排泵抑制劑偶聯后恢復四環素抗MDR細菌的活性就是一個佐證[31]。而蔓越莓原花青素則是單藥本身同時具有增強膜通透性和抑制外排泵的作用，由此表現出對一系列抗生素的廣譜增強作用[32]。

1.4 細菌代謝及調節途徑

抗生素普遍依靠誘導細菌產生過量的活性氧（reactive oxygen species， ROS）介導細菌的損傷和死亡。ROS主要包括過氧化氫（H2O2）、有機氫過氧化物（ROOH）、超氧陰離子自由基（O2·?）和羥自由基（·OH）等。抗菌增敏劑可以作用于與ROS產生有關的代謝途徑，促進ROS的產生和積累以增強抗生素的殺菌能力。例如，與單獨黏菌素處理相比，褪黑激素與黏菌素組合加速了細菌的三羧酸循環和氧化三甲胺呼吸以增加ROS的產生，同時抑制細菌的抗氧化系統以減少ROS的清除，最終介導黏菌素耐藥菌的殺滅[22]。水溶性姜黃素能夠增加萬古霉素處理導致的細菌胞內羥基自由基和過氧化氫的形成，并破壞Fe-S簇來擾亂鐵穩態，并且這種藥物組合對耐藥革蘭陰性菌和陽性菌都能夠有效殺傷[26]。在結核分枝桿菌中，半胱氨酸脫硫酶Cds1可以將半胱氨酸轉化為H2S[33]，而外源性H2S可以靶向電子傳遞鏈，增加呼吸和ATP水平，導致生長增加[34]。因此，半胱氨酸能夠促進異煙肼和利福平造成細菌細胞氧化損傷的能力，同時將持留菌轉變為代謝活躍的細菌，預防耐藥性形成[35]。

RecA是富有潛力的抗菌增敏劑靶點，因為抗生素導致的致死量ROS會激活RecA從而誘導SOS反應，進而導致生物膜形成和抗性基因水平轉移。同時，RecA還能通過增強DNA損傷的修復來誘導抗生素耐藥性的產生。已有研究報道RecA抑制劑酞菁四磺酸鹽不僅能增強抗生素的殺菌活性，而且抑制了細菌耐藥基因的獲得或突變[36]。此類抗菌增敏劑的開發應用將有望提高抗生素的活性與使用壽命。

病原體中存在大量的雙組分系統，它們參與調節基因表達以響應環境信號。部分雙組分系統參與抗生素感應和抗生素耐藥性相關基因的調節過程，如PMRAB系統、GacSA系統、AdeRS系統和BaeSR系統等[37]。雙組分系統雖然復雜，但有望成為抗菌增敏劑的有效作用靶點，因為雙組分系統具有保守性和全局調控特性，某一雙組分系統的抑制劑將對多種細菌有效，且能通過多種途徑從整體上抑制細菌細胞活力。又因為雙組分系統調控耐藥基因，其抑制劑將降低耐藥風險。然而，雙組分系統抑制劑的作用位點及其保守性等問題還有待進一步研究[37]。

1.5 生物膜（Biofilm）

生物膜又稱為生物被膜，它是細菌細胞群被包裹在細胞外聚合物中所形成的復雜多細胞三維結構。浮游細菌附著到物體表面后進行增植和聚集并形成微菌落，此時稱為貼壁細菌，貼壁細菌啟動群體感應并促進生物膜形成和成熟[38]。雖然形成生物膜并不直接增加抗生素對細菌的最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration， MIC），但它的屏障作用限制了抗生素的進入，降低生物膜中細菌的生長速度使其對抗生素不敏感，并對其中的細菌施加高滲壓力誘導孔蛋白減少從而導致細菌耐藥性形成。此外，生物膜還能增強抗性基因橫向轉移的能力[38]。生物膜是導致抗生素治療失敗和慢性感染持續存在的重要原因[39]。

促進抗生素在生物膜中的擴散是抗菌增敏劑選擇的一個重要思路。例如，將氮氧化物共價連接到抗生素上后，有利于抗生素穿透生物膜并進入細菌細胞中，有效根除已經形成生物膜的金黃色葡萄球菌[40]。有趣的是，向殺菌劑異噻唑酮的核心中添加氮氧化物可以顯著降低它對人體細胞的毒性，使之發揮生物膜根除劑的作用，獨立殺滅已形成生物膜的細菌[41]。此外，能夠破壞生物膜細菌群落的生物膜分散劑也能夠作為抗菌增敏劑，它將聚集的細菌群落分散為單個的浮游細胞，增強了細菌對抗生素的敏感性[39]。

1.6 非特異性作用

大分子聚合物能夠通過與基本的胞質大分子的非特異性相互作用與抗生素協同發揮抗菌作用。例如一種修飾了胍基的聚碳酸酯在通過膜易位機制進入細菌細胞后，結合并沉淀胞質中的蛋白質和核酸，與利福平聯合使用會引起細菌強烈的SOS反應并導致ROS顯著增加，最終介導耐藥菌的快速死亡[42]。

這種非特異性的胞內大分子結合作用可能具有潛在的細胞毒性，在后續的轉化過程中需要對其短期與長期的毒性進行評估。

1.7 宿主免疫

宿主的免疫系統能夠抵抗病原菌的入侵，并與抗生素共同殺滅和清除病原菌。因此，靶向宿主免疫系統的免疫增強劑也可以作為有效的抗菌增敏劑。例如，二甲雙胍能夠減少侵入宿主細胞內逃避免疫的細菌負荷，募集中性粒細胞到感染部位并減輕炎癥反應[12]。植物凝集素誘導巨噬細胞釋放細胞因子、一氧化氮和超氧陰離子，改善了巨噬細胞對金黃色葡萄球菌的殺菌作用[43]。N-乙酰半胱氨酸能夠進一步增強莫西沙星對巨噬細胞內結核分枝桿菌的氧化水平，提高細菌的氧化應激壓力，使巨噬細胞內細菌負荷相較于莫西沙星單獨處理降低了5～10倍[44]。然而，免疫系統過度激活也可能導致感染加劇或對宿主產生不利影響[43]。

2 抗菌增敏劑在治療“超級細菌”中的應用

WHO將無法用抗生素等現有抗菌藥物治療其感染的多重耐藥和泛耐藥細菌稱為“超級細菌”。疾病預防控制中心按照耐藥菌對人類健康的威脅程度將其分為緊急、嚴重和擔憂3類[45]。目前，世界范圍內出現了常見抗生素的高耐藥率，有效的抗生素即將耗盡，迫切需要能夠預防和充分治療耐藥性感染的有效工具[46]。如前文所述，抗菌增敏劑與抗生素的聯合療法具有治療耐藥菌感染的潛力，下文將以幾種典型的“超級細菌”為例，對不同耐藥菌中抗菌增敏劑的靶點選擇及其潛在的應用價值進行具體闡述。

2.1 產超廣譜β-內酰胺酶和碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）

肺炎克雷伯菌是一種革蘭陰性機會致病菌，是醫院內科相關感染的主要原因，可引起尿路感染、菌血癥、肺炎和肝膿腫等疾病。肺炎克雷伯菌的耐藥性與質粒編碼的抗生素耐藥基因（antibiotic resistance genes， ARGs）密切相關，ARGs的持續積累導致極端耐藥（extremely drug-resistant， XDR）菌株出現[47]。產超廣譜 β-內酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases， ESBL）的肺炎克雷伯菌自出現以來，就成為了院內感染爆發中主要的ESBL傳播病原體[47]。碳青霉烯類是β-內酰胺類抗生素的最后治療手段，而碳青霉烯酶的出現再次加劇了肺炎克雷伯菌的感染負擔[48]。

β-內酰胺酶抑制劑使ESBL和部分碳青霉烯酶水解抗生素的能力喪失，它與抗生素聯合使用是治療耐藥肺炎克雷伯菌感染的有效策略[49]。隨著臨床上用于治療產碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的黏菌素使用量增加，黏菌素耐藥性不可避免地出現了[50]，因此，恢復黏菌素的抗菌功效也是抗菌增敏劑選擇的思路之一。能夠增加細胞膜負電荷、膜上LPS修飾或增加細胞膜通透性的藥物有望與黏菌素產生協同殺菌作用（表1）。

2.2 多耐藥鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）

鮑曼不動桿菌是一種需氧型革蘭陰性球桿菌，它是導致大多數社區和醫院獲得性感染的原因，主要引起皮膚、血液、泌尿道和其他軟組織的機會性感染[51]。鮑曼不動桿菌獲得抗生素耐藥性的能力非常驚人，已出現的鮑曼XDR菌株具有多種耐藥機制，包括β-內酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、外排泵、通透性缺陷和靶位點修飾[51]，由此導致大多數抗生素對其治療無效。目前，臨床使用多黏菌素B、黏菌素和替加環素等抗生素治療耐多藥和泛耐藥鮑曼不動桿菌，然而，對于上述抗生素耐藥的新菌株也已出現[45]。疾病預防控制中心將鮑曼不動桿菌列為具有緊急威脅的生物。

基于鮑曼不動桿菌的耐藥機制，可以通過抑制耐藥酶、恢復多黏菌素的抗菌活性、抑制外排泵和增加細胞膜通透性等策略治療其感染，具體的抗菌增敏劑-抗生素組合見表1。抗生素導致的氧化應激是重要的細菌致死因素[52]，已有研究表明聚合物能夠通過與胞內大分子結合導致致死量ROS的產生，從而殺死耐藥性鮑曼不動桿菌[42]。因此，能夠引起細菌細胞氧化應激的代謝途徑是抗菌增敏劑-抗生素組合的重要作用靶點。

2.3 耐萬古霉素腸球菌（vancomycin-resistant entero-cocci， VRE）

腸球菌是革蘭陽性機會致病菌，它存在于環境和人類腸道及女性生殖道中，是與醫院獲得性感染有關的主要細菌之一，可引起心內膜炎、新生兒敗血癥、菌血癥、尿導管相關尿路感染，有時還引起腦膜炎[53]。腸球菌通過轉座子、質粒、突變或染色體交換獲得耐藥基因，并將這些耐藥基因轉移到其他非致病性細菌中。腸球菌已經對幾乎所有抗生素產生耐藥性，包括治療腸球菌感染最有效的萬古霉素。萬古霉素通過阻止相鄰五肽的交聯抑制革蘭陽性菌細胞壁的合成，而VRE將萬古霉素結合的D-Ala-D-Ala末端變為D-Ala-D-Lac或D-Ala-D-Ser，使萬古霉素與細胞壁結合不良[53]。VRE具有67個van基因簇，其中VanA型抗性盒介導抗生素耐藥的主要機制[45]。

VanA型抗性盒由vanHAX抗性基因簇和VanRS雙組分系統組成[54]。VanRS雙組分系統介導VRE的耐藥性調節，是VRE潛在的治療靶點。VanS檢測到萬古霉素后，將磷酸基團轉移到VanR并激活下游耐藥基因的轉錄。因此，消除VanS的萬古霉素感應活性或逃避其感應、破壞VanR的DNA結合活性等都能夠恢復VRE對萬古霉素的敏感性[55]。但如上文所述，雙組分系統的調控較為復雜，因此目前的VRE抗菌策略主要集中在抗生素間的聯合使用及抗菌肽等新型抗菌劑的開發。

2.4 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）

金黃色葡萄球菌是與人類共生的革蘭陽性菌，它廣泛分布在人類周圍環境中，是與多種疾病相關的最有害的人類病原體。MRSA是指對甲氧西林和其它β-內酰胺類抗生素耐藥的金黃色葡萄球菌，其耐藥性來自金黃色葡萄球菌盒狀染色體mec基因，如mecA基因編碼的青霉素結合蛋白[56]，該蛋白可以降低β-內酰胺的酶酰化速率和β-內酰胺的親和力[57]。抗性基因可以在細菌間水平轉移[58]。MRSA是主要的醫院病原體之一，引起肺炎、皮膚和血液感染等危及生命的感染；與社區感染相關的MRSA具有高致病性和快速傳播潛力，能夠感染年輕人和健康個體。此外，MRSA對動物的感染還對畜牧生產造成了威脅[58]。

金黃色葡萄球菌細胞壁除肽聚糖以外組分的生物合成不僅對細菌生存有重要意義，還與β-內酰胺類抗生素的敏感性有關。磷壁酸和脂磷壁酸生物合成的抑制或組分間相互連接的抑制將導致細菌恢復對β-內酰胺類抗生素的敏感性。細胞膜通透性也是恢復MRSA抗生素敏感性的重要靶點。因此，靶向細胞壁合成或細胞膜通透性的抗菌增敏劑將有望恢復β-內酰胺類抗生素對MRSA的抗菌活性[59]。抗體與抗生素偶聯是靶向宿主免疫的一種治療方式，該偶聯產物可以直接促進細胞外細菌的吞噬，并殺死鼠巨噬細胞內的MRSA[60]。此外，金黃色葡萄球菌形成的生物膜使其能夠在抗生素壓力下存活并發展出耐藥性，因此生物膜清除劑與抗生素聯用有望根除持續性感染，預防耐藥性產生[61]。

3 總結與展望

抗生素的廣泛使用、誤用和濫用給細菌進化帶來極大的選擇壓力，耐藥性的產生幾乎是不可避免的。可以預見，即使未來有新的抗生素獲批上市，相應的耐藥性也將伴隨抗生素的累積使用而產生且趨于復雜。單一抗生素療法已無法從根本上解決目前嚴峻的超級細菌感染問題。抗生素-抗生素聯合治療能夠同時靶向不相關的靶標，其治療效果優于單一抗生素。但這種組合方式增加了抗生素的暴露，并加速耐藥性的出現，使臨床治療更加無藥可用[4]。

抗菌增敏劑與抗生素的聯合療法為臨床抗感染治療帶來了新的曙光。抗菌增敏劑不僅恢復了現有抗生素的抗菌活性，而且抑制耐藥的發生和發展，使抗生素走上可持續發展道路。抗菌增敏劑的作用方式如下：第一，促進抗生素在細菌細胞內的積累，具體機制包括抑制耐藥酶以防止抗生素水解、抑制外排泵以防止抗生素外排和增加細胞膜通透性以促進抗生素入胞；第二，提高細菌細胞氧化應激水平，具體的機制包括激活細胞呼吸從而促進ROS產生和抑制抗氧化系統的ROS清除；第三，增強宿主免疫能力，協助抗生素殺滅和清除病原菌。除了抗生素增效外，預防耐藥性的產生也是抗菌增敏劑治療策略的一大優勢所在。抗菌增敏劑對細菌相關代謝途徑的激活以及對生物膜的根除使不活躍的細菌向活躍狀態轉變，有效減少耐藥基因的突變和水平轉移。抗菌增敏劑中的β-內酰胺酶抑制劑已在臨床治療超級細菌中取得了成效[8]。

抗菌增敏劑最好的來源是已批準的非抗生素類藥物，這類藥物安全性高且經濟、省時。具有抗菌或免疫增強作用的植物提取物則是抗菌增敏劑開發的重要來源[43]。但是，藥物的相互作用大部分是無效或拮抗的，因此，除了傳統的棋盤法外，還需要通過發展新技術為新抗菌增敏劑的篩選提供更快速便捷的途徑，如基于高通量組學的實驗與計算相結合的方法[66]，通過“抗生素耐藥性平臺”發現新的抗菌增敏劑[67]，以及通過計算機建模預測藥物相互作用等。此外，雖然已有許多研究報道了各類抗菌增敏劑的應用潛力，但只有很少一部分實際投入了臨床使用。由此可見，抗菌增敏劑的臨床轉化也是后續研究需要努力的方向。

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