多孔鉭在骨科和口腔醫學領域應用的研究進展

李粵源, 郭小玲, 李思雨, 劉凱楠, 王茜, 王志強

植入物的使用可以追溯到遠古時代, 隨著時代的發展以及醫學理論和技術的不斷更新進步, 現今對金屬植入材料的研究受到更多關注。理想的植入材料應該無毒、不致癌、無致熱、無過敏且具有良好的生物相容性。植入材料的關鍵性能包括強度、耐久性和抗疲勞能力[1］。鉭是由瑞典的科學家和礦物學家Anders Gustav Ekebereg于1802年在分析鈮鉭礦時發現的一種新元素, 命名為tantulas。鉭（Tantalum）是一種金屬元素, 元素符號為Ta, 原子序數為73, 密度為16.68 g/cm3, 熔點為2 980 ℃, 是僅次于鎢、錸的第三個最難熔的金屬, 因此鉭的化學性質極其穩定, 不止具有顯著的耐腐蝕性和耐磨性, 還具有最佳的機械性能。與目前使用較多的金屬植入材料鈦相比, 鉭展示出更強的促細胞黏附、增殖能力, 可更快形成細胞外基質, 成為骨和牙齒組織工程應用的理想候選材料[2-4］, 見表1。近年來, 金屬多孔鉭植入材料在醫學領域的重要性與日俱增, 因此如何完善以及優化多孔鉭的性能將成為未來的研究熱點。

表1 多孔鉭與金屬材料鈦相比的優勢

1 多孔鉭的制備

理想的植入材料植入人體需要承受短期和長期生理負荷, 且具有良好的組織相容性, 多孔鉭金屬可滿足這種臨床需要。最早的多孔鉭金屬由大約99%的鉭和1%的玻璃碳（重量比）組成, 該產品是通過化學氣相滲透工藝制造, 純鉭金屬沉淀到網狀玻璃質碳骨架上, 從而將網狀玻璃質碳骨架包裹在鉭中。此材料具有75%～85%的空隙（孔隙體積）[17］, 又稱多孔鉭小梁金屬, 具有與松質骨相似的結構, 孔徑在300～600 μm, 孔隙率為75%～85%, 其彈性模量（1.3～10 GPa）也與天然皮質骨（12～18 GPa）相似。它利于骨生長, 并促進成骨, 建立骨結合和骨整合, 從而顯著提高植入物的初始穩定性和骨再生策略的適用性[18-19］。現今醫用多孔鉭的制備工藝日新月異, 不止通過化學氣相滲透工藝制備, 還能通過真空等離子噴涂、選區激光熔融打印加工等技術制備。

2 多孔鉭的優異性能

2.1 多孔鉭的生物相容性種植體的穩定性是實現和維持骨整合的前提條件, 所以使用的植入材料必須具有良好的生物相容性[20-21］。多孔鉭具有可快速形成的表面氧化層, 此表層可誘導材料在體內形成骨狀磷灰石涂層, 并為骨纖維提供優異的生長條件, 允許骨組織和軟組織快速附著。多孔鉭植入人體后, 可吸引骨組織和血管組織向多孔鉭孔隙內生長[22-23］。有學者通過多孔鉭培養成骨細胞, 光學顯微鏡和掃描電鏡觀察細胞形態、黏附和增殖情況, 結果發現多孔鉭材料對成骨細胞沒有毒性作用, 成骨細胞在多孔鉭上培養的第10天, 多孔鉭表面和內部孔隙中的細胞多層生長, 分泌基質并完全覆蓋多孔鉭表面, 提示多孔鉭具有出色的生物相容性[24］。

2.2 多孔鉭的抗菌性植入物感染是植入材料使用過程中最常見和最嚴重的并發癥之一, 會造成一系列嚴重的臨床問題, 感染往往會導致假體裝置失效, 需要更換植入物[25］, 因此理想的植入材料不僅需要良好的生物相容性, 還需要良好的抗菌性, 開發具有抑菌潛力的新型植入材料非常必要。但是目前多孔鉭的抗菌機制還未得到明確, 本身是否具有抗菌性目前仍然存在較大的爭議, 抗菌性能的發揮多得益于其經過表面改性和修飾。有研究運用微弧氧化技術和直流磁控濺射技術相結合, 使多孔鉭表面具有抗菌活性, 從而形成模擬骨形態和具有化學成分的多孔結構表面, 并沉積鋅納米顆粒, 進一步誘導其成骨性能并賦予其抗菌性能[26］。結果表明與其他材料相比, 多孔鉭黏附細菌的數量明顯減少。在體外實驗中, TaCaP-Zn不但具有對金黃色葡萄球菌的抗菌活性, 還能減少浮游細菌及固著細菌。有學者開發了鉭植入物的抗菌涂層, 使用聚羥基烷酸酯作為攜帶活性成分的基質, 應用了浸漬鍍膜技術成功覆蓋固體鉭片, 還采用新型PHA乳液流動工藝, 用于多孔鉭內表面的涂覆, 并對生物聚合物涂層的抗菌性能和生物集成進行分析, 結果發現多孔鉭展現出良好的抗菌性能, 表面含有抗生素的PHAS涂層可為多孔鉭表面提供抗菌效果, 保護植入物免受革蘭陽性和陰性細菌的侵襲, 通過使用可生物降解的PHA, 產生的藥物輸送系統確保了多孔鉭植入人體后在一段時間內不受細菌感染[27］。

2.3 多孔鉭的耐腐蝕性鉭在體內是相對惰性的, 具有良好的耐腐蝕性, 與鈦和不銹鋼植入物相比, 鉭在高度酸性環境中表現出優異的耐腐蝕性能, 重量或粗糙度均沒有明顯變化, 因為金屬鉭表面鈍化且可形成氧化膜, 該氧化膜可阻礙金屬離子從基體中釋放, 從而防止其對組織細胞的不良反應。金屬鉭可形成兩種形式的氧化物：五氧化二鉭（Ta2O5）和二氧化鉭（TaO2）[28］, Ta2O5最為穩定, 可使鉭金屬植入人體后不發生其他的化學反應, 因此病人手術后無須行再行二次手術取出植入物, 可有效地減小手術創傷, 利于病人康復。

3 多孔鉭在骨科和口腔醫學領域的應用

3.1 多孔鉭在治療股骨頭壞死方面的應用早在20世紀90年代初, 多孔鉭小梁金屬就首次被引入骨科領域。玻璃碳的多孔支架被涂覆了鉭, 使材料的抗壓強度和彈性模量接近天然周圍骨的抗壓強度和彈性模量, 同時允許血管新生和骨生長。多孔鉭小梁金屬的硬度與骨骼相似, 在骨科中應用時, 可以防止周圍骨骼中的應力遮擋。多孔鉭在骨科中的應用取得了驚人的成就[29］, 有學者通過研究60例非創傷性股骨頭缺血性壞死的病人, 發現髓核減壓術聯合多孔鉭棒的植入能治療非創傷性股骨頭缺血性壞死, 促進壞死區的血運重建, 并能防止關節軟骨逐漸塌陷, 且效果比髓芯減壓植骨更好[30］。

3.2 多孔鉭在修復骨與關節缺損方面的應用有學者報道了1例診斷為慢性炎癥、伴有骨缺損的脛骨假體松動和嚴重的骨質疏松癥, 通過3D打印的多孔純鉭墊輔助左全膝關節置換術治療取得了滿意的效果, 證實3D打印的多孔鉭假體可用于重建關節置換手術后慢性炎癥病人的脛骨缺損[31］。Panda等[32］通過回顧性研究評估了79例全膝關節置換術病人應用多孔鉭小梁金屬錐體修復骨缺損的效果, 術后膝關節活動度和膝關節協會評分均有明顯改善, 初次全膝關節置換組效果較好；所有病例均觀察到完整的骨性融合, 研究表明, 多孔鉭小梁金屬錐體是治療全髖關節置換術中嚴重骨缺損的有效選擇, 具有可預測的骨整合和良好的長期臨床結果。多孔鉭還可應用于頸椎前路手術和腰椎融合術, 用于治療退變頸椎間盤和腰椎間盤[33-34］。Ling等[35］發現初次全髖關節置換術中使用多孔鉭假體重建髖臼缺損, 可取得滿意的臨床和影像學結果, 雖然這項回顧性研究的受試者數量有限, 需要一項樣本量更大的前瞻性對照研究, 以進一步評價鉭充填物在重建初次全髖關節髖臼缺損中與其他方法相比的效果。但總體來說, 應用多孔鉭假體重建髖臼缺損是成功的。

3.3 多孔鉭在治療骨腫瘤方面的應用多孔鉭假體可應用于治療髖臼周圍轉移瘤, Houdek等[36］通過研究比較Harrington技術和鉭髖臼假體重建術治療髖臼周圍轉移瘤的療效, 發現接受全髖關節置換術的髖臼周圍轉移疾病病人中, 與骨水泥Harrington式技術相比, 利用高孔隙率的鉭髖臼假體和假體成功地為病人提供了更耐用的結構和更少的并發癥。多孔鉭作為一種新型的骨替代材料具有很高的骨科臨床應用潛力。

3.4 在口腔醫學的應用口腔疾病在世界各地廣泛流行, 部分口腔疾病可能導致牙齒脫落, 牙科植入物現在能夠恢復無牙病人的部分功能。在牙科植入物選擇中, 多孔鉭因其優良的生物相容性、機械和防腐性能入選牙科植入物[37］。除此之外, 多孔鉭還可應用于頜骨的缺損修復, 鐘建鑫等[38］通過構建頜骨骨缺損模型, 分別應用多孔鉭顆粒和Bio-oss骨粉分別填充填比格犬下頜右側骨缺損和比格犬左側下頜骨缺損, 3個月后通過X線片以及甲苯胺藍組織染色表現證實了孔鉭顆粒具有良好的誘導成骨能力, 其修復頜骨骨缺損效果要優于Bio-oss骨粉的效果, 雖然在本次實驗研究中缺少樣本以及空白對照組, 但是為將來多孔鉭應用于下頜缺損的研究奠定了基礎。對于患有骨質疏松癥、糖尿病等疾病導致機體組織愈合不良的病人而言, 通過以多孔鉭為基礎的種植牙可顯著提高病人的組織愈合率, 最近有研究表明, 多孔鉭骨小梁種植體可能更有利于骨質疏松病人種植修復后的二期穩定性[39-41］。多孔鉭比鈦更能增強成骨活性, 細胞毒性更小。這些特性促進了骨的快速生長, 形成了一種獨特的骨-種植體界面模式“骨結合”, 這將增強牙種植體在骨組織中的功能和穩定性, 多孔鉭在改善牙種植體的臨床性能方面具有廣闊的應用前景[42-44］。劉洪臣教授[45］還提出了一種人工種植牙全身給藥系統的新理念, 多孔鉭人工種植牙有望通過機體的骨組織吸收并到達全身, 為臨床提供新的給藥途徑。

4 總結與展望

多孔鉭作為植入材料在現階段的關注度已經越來越高, 因其優越的生物相容性將會廣泛用于臨床種植, 與傳統的種植體鈦相比之下, 多孔鉭穩定性更好。然而良好的植入物整合并不能解決感染和相關的發病率問題, 因此如何更好地提高多孔鉭的生物相容性以及表面修飾技術并且獲得更高的抗菌性能將會是未來研究的大方向, 更好地實現臨床應用的功能化。多孔鉭植入材料現還處于迅速發展的階段, 目前的研究多局限于中短期的療效, 對于長期療效還需進一步研究, 需要長期的實驗和臨床評估來認證。雖然多孔鉭在修復骨缺損方面優勢獨特, 但是造價非常昂貴, 仍然需要進一步突破材料制備工藝, 開發性能優異以及成本低的醫用多孔鉭材料。隨著醫學和材料科學理論的進步和科技的創新, 制造工藝的發展日趨成熟, 多孔鉭的應用必定會更加廣泛, 造福更多的病人。