胰島素樣生長因子-1與兒童肥胖的相關性研究進展

惠瓊瓊, 師叢, 葉新華

肥胖是由于機體長期攝入過多而運動減少導致的體內脂肪蓄積, 使體重超過正常范圍的一種營養障礙性疾病。據研究數據顯示, 全球兒童和青少年肥胖發生率呈逐年升高趨勢[1］。肥胖對健康造成危害, 加劇醫療保健系統負擔, 甚至影響人群預期壽命[2］。近年來, 胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）在生物學中的研究越來越受到各領域專家的重視。通過查閱文獻發現, IGF-1通過影響物質代謝、炎癥反應及腸道菌群等導致肥胖, 同時也參與肥胖并發癥的發生發展[3］。因此IGF-1有望作為評估肥胖的一個臨床診斷指標或對肥胖進行臨床干預的一個靶點。現本研究就IGF-1對兒童肥胖的影響進行綜述如下。

1 IGF-1

IGF-1是胰島素家族中的一員, 它是由70個氨基酸組成的多肽蛋白質, 對機體生長發育起關鍵作用。IGF-1存在于多數組織中, 主要在肝臟產生, 是血液循環中的主要來源。它對機體的影響主要是通過3種途徑, 分別是內分泌、自分泌、旁分泌等[4］。

在參與生長發育這一方面, 生長激素（growth hormone, GH）是必不可少的因子, 但它的這種作用離不開IGF-1的介導, 兩者通過組成GH/IGF-1軸, 彼此相互影響[5］。IGF-1的作用受IGF結合蛋白（insulin growth factor binding protein, IGFBPs）（現有7種）的調控, 其中IGFBP3發揮作用較大。IGFBPs對IGF-1所起的作用有[6］：（1）可通過阻斷IGF-1受體（insulin growth factor-1 receptor, IGF-1R）, 使IGF-1的半衰期延長；（2）通過引導IGF-1進入特定組織使其作用增強或減弱；（3）促進胰島素的代謝作用。IGF-1還有類胰島素作用, 是由于IGF-1與胰島素具有同源性, 它可以與胰島素受體（insulin receptor, IR）結合來表現出此功能, 雖然IGF-1與IR結合力不及胰島素, 但由于其在血液中的濃度較高, 因此類胰島素作用還是不易忽視的[7］。IGF-1與肥胖的相關性主要與其類胰島素作用產生的胰島素抵抗有關, 同時離不開GH、IGFBPs及胰島素等的相互調節。

1.1 IGF-1在兒童肥胖中的作用機制因分泌IGF-1的組織較多, 其生理及病理作用也較廣泛。

1.1.1 IGF-1與葡萄糖代謝 IGF-1對碳水化合物的代謝有類似胰島素的作用。一方面, 關于糖代謝, IGF-1和胰島素的同源性使它們在物質代謝方面具有協同作用。主要發生在骨骼肌中, 是由于肌肉內皮細胞上存在IGF-1R和IR的雜合體, 所以IGF-1既可以在IGF-1R的介導下通過刺激Src同源結構域蛋白C（Shc）/絲裂原活化蛋白激酶途徑刺激葡萄糖的代謝, 也可以在IR上通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）途徑影響碳水化合物代謝[8］。另一方面, 在維持葡萄糖的穩態及調節代謝上離不開IGFBP-1的調控。有研究者認為, 當攝入過多時, 肝門靜脈中的胰島素會增加, 它會抑制IGFBP-1的合成、分泌, 而降低的IGFBP-1會削弱IGF-1與其受體結合的能力, 從而導致IGF-1增加, IGF-1通過類胰島素作用和胰島素協同作用加強降血糖[3］；也有專家認為, 肥胖兒童中的IGFBP-1是增加的, 它的增加促進了IGF-1的結合, 導致其減少, 最終使血糖升高[9］。此外, 研究證明了肥胖兒童中的GH水平是下降的, 它會繼發胰島素抵抗, 導致IGF-1降低[5］；同時胰島素抵抗下的高胰島素血癥會刺激IGF-1使其升高, 最終的結果是導致葡萄糖代謝發生紊亂[10］。正常情況下, IGF-1可維持糖代謝平衡, 但在肥胖兒童中, IGF-1的改變會使其對糖代謝穩態、胰島素抵抗的調節失衡而導致糖尿病的發生。

1.1.2 IGF-1與脂質代謝 肥胖與脂肪細胞的體積、數量增加有關。脂肪細胞（由前脂肪細胞分化而來）可分泌IGF-1, IGF-1可增加脂肪分解, 參與胰島素抵抗 。但是IGF-1R主要存在于前脂肪細胞的表面, 在前脂肪細胞上IGF-1可以通過胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1, IRS-1）/PI3K/Akt途徑刺激脂肪細胞的分化、增殖, 若該通路受損可導致脂肪細胞形成受阻[11］；而對于脂肪細胞來說, 因其細胞表面存在IR, 所以IGF-1的脂質代謝作用可以轉交給胰島素, 但這種作用只有在高濃度的IGF-1下才能產生[12］。國外學者指出, 肥胖兒童游離脂肪酸（free fatty acid, FFA）增高, 在GH的介導下產生胰島素抵抗導致血脂異常（高三酰甘油）[7］。脂肪組織到肝臟的FFA循環量的增加, 可以刺激胰島素受體底物（insulin receptor substrate, IRS）的絲氨酸磷酸化, 進一步促進IGF-1R和IR的胰島素信號傳導作用, 從而使脂肪的合成增加；同時FFA會沉積于肝臟導致脂肪肝[13］。

1.1.3 IGF-1與炎癥反應 IGF-1本身具有抗炎作用, 可以保護各器官免受肥胖這一炎癥反應的傷害。從文獻的查閱中知道參與肥胖相關的炎癥機制較多, 其中胰島素抵抗所發揮的作用至關重要[14］。白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性介質可以由脂肪細胞合成, 它們在肥胖兒童中是增加的, 這些炎性因子可通過影響GH/IGF-1軸的分泌, 使IGF-1降低導致胰島素抵抗[14］；促炎因子也可通過干擾IRS絲氨酸磷酸化, 阻礙與IGF-1R的結合, 干擾胰島素信號傳導, 誘發肥胖[15］。

1.1.4 IGF-1與腸道菌群 腸道菌群可以參與物質代謝, 維持機體的能量平衡。若腸道發生菌群失調會引起代謝紊亂及炎癥反應從而誘發肥胖[16］。腸道菌群能誘導體內IGF-1的循環, 從而影響IGF-1對機體的作用；反過來IGF-1在小腸上皮中可以調節腸道菌群穩態及腸道免疫系統、促進上皮增生、加強營養吸收及減少能量消耗[17］。但其機制仍待繼續研究。Stefania等[18］認為可能是肥胖兒童菌群失調導致腸道黏膜通透性增加, 促使IGF-1加重炎癥反應, 引起葡萄糖和脂質代謝障礙進一步加重肥胖；楊俊英團隊[19］在研究中發現菌群紊亂時腸道會產生炎癥反應, 炎癥反應中的炎性介質升高間接抑制IGF-1產生而促進了胰島素抵抗。

2 肥胖兒童IGF-1的改變對機體產生的影響

在青少年中, IGF-1隨著年齡的增長是呈逐漸增加趨勢的, 直至青春期后達高峰。但其在肥胖兒童中的水平存在一定的爭議。比如：大多數臨床數據表明肥胖兒童血清中的IGF-1水平是升高的[20-21］；也有少數人認為IGF-1是降低[22］或不變的[23］。有研究者認為, IGF-1升高在肥胖男童中更為突出, 然而也有數據顯示沒有性別差異[24-25］。這些變化可能是由于肥胖導致GH-IGF-1軸功能紊亂, 也可能與研究對象的性別、肥胖程度、性成熟度等有關[5］。肥胖兒童體內脂肪含量較高, 可沉積于內臟血管, 長期存在的后果是導致血脂異常、糖尿病、非酒精性脂肪肝和骨骼、呼吸疾病等。這些疾病的發生可能與IGF-1引起的胰島素抵抗和慢性炎癥反應相關。

2.1 性早熟目前關于性早熟與肥胖兒童關系的研究已很多。在性早熟中, 肥胖是其誘發因素之一（女孩相對于男孩更明顯）, 除此之外還離不開瘦素、GH/IGF-1軸和胰島素抵抗等的調節[25］。IGF-1與兒童體質量指數（r=0.30,P＜0.05）、性腺發育（r＞0.3,P＜0.05）呈正相關, 主要是由于IGF-1是連接機體營養與性發育的樞紐[26-27］。一方面IGF-1本身具有類胰島素功能, 通過調節物質代謝影響體重[7］；另一方面是其可通過影響促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）神經元、Kiss1神經元及垂體促性腺激素等促進性腺發育[28］。由此可見, 它可以作為肥胖兒童性發育的主要預警信號之一。有專家證實, 高脂飲食會增加體內IGF-1的水平, 通過促進垂體、腎上腺、性腺的成熟而使青春期發育提前[29］。在肥胖兒童中, IGF-1的增加會促進腎上腺雄激素的產生從而加快青春期的發育（過早出現陰毛）, 其主要是由于IGF-1可以激活腎上腺酶的表達, 從而增加17, 20-碳鏈裂解酶的活性而使雄烯二酮的合成增加[30］。肥胖兒童脂肪組織中的芳香化酶活性增加, 雄激素會在芳香化酶誘導下轉化為雌激素, 過多的雌激素在IGF-1的介導下會加快乳房發育或月經初潮的速度[31］。處于青春期前的肥胖兒童體內的IGFBP-1和性激素結合球蛋白降低, 反過來IGF-1和性類固醇在體內水平和利用度會增加；由于IGF-1可作用于GnRH神經元, GnRH通過刺激垂體上的促性腺激素受體而激發促性腺激素、促卵泡激素和促黃體生成素的分泌與釋放, IGF-1與性激素相輔相成使青春期生長加速[29, 31］。

2.2 心血管疾病針對心血管系統, 兒童肥胖會增加心血管疾病（cardiovascular diseases, CVD）的患病率, 它是導致青少年及成人死亡的主要原因之一, 值得我們關注。IGF-1是CVD的危險標志物, IGF-1可作用于心肌細胞和血管平滑肌, 其缺乏可降低心肌收縮力, 甚至改變心臟結構及其功能的表達；同時也可通過炎癥反應和脂肪細胞功能障礙從而影響心臟的代謝功能[32］。Katz團隊[15］在其臨床研究中發現, IGF-1降低會使肥胖兒童發生CVD的風險率增加（r=-0.48,P＜0.001）。Kong等[33］提示肥胖及其并發癥對心血管的影響與低IGF-1導致的血管生成失調和內皮功能障礙有關, 肥胖和IGF-1對心血管的影響彼此相互促進, 形成了一個惡性循環, 最終導致了CVD的發生概率增加。

2.3 呼吸系統近年來, 關于阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea, OSA）與肥胖的研究較多, 但肥胖和IGF-1對OSA的影響機制未完全明確。有專家團隊聲稱, 在肥胖兒童中, OSA病兒的IGF-1低于正常兒童, 可能與肥胖病兒體內的低GH、炎癥反應以及過多的FFA等有關, 因為這些因素影響了IGF-1的生物活性[34］。一項動物實驗數據表明, 肥胖可誘發哮喘發作, 并證實肥胖型哮喘小鼠體內的IGF-1水平相比較于單純哮喘組是較高的（P＜0.05）[35］。Wang等[36］認為此疾病與肥胖者體內的高IGF-1可誘導氣道炎癥、高反應性及氣道平滑肌增生等有關。

2.4 骨骼超重或肥胖加重了機體的負擔, 使骨骼受損, 身高生長受限。它的機制是脂肪蓄積所致, 過多的脂肪會刺激雌二醇的產生, 雌激素可作用于生長板軟骨細胞, 刺激骨細胞的分化和增殖, 使骨齡提前[37］。另外, 在骨的生長發育中, IGF-1也是必不可少的主要因素之一。它是誘導骨生長的動力, 可調節成骨細胞的增殖, 并在GH、IGFBP、鈣調節激素、腸道菌群等相互作用下維持骨的生成和調節[38］。肥胖兒童性早熟的發生率較高, 同時性早熟也會導致骨骺的提前閉合。有研究發現, 在肥胖引起的性早熟兒童中, IGF-1是升高的, 它可促進骨骺成熟, 抑制身高生長[39］。由此可見, 肥胖兒童對骨骼影響的最終結果是導致骨骺的提前閉合, 進而影響最終身高。

2.5 非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）肥胖兒童可發生NAFLD這一并發癥已被證實。Cianfarani等[40］在NAFLD的研究中證明, GH/IGF-1軸參與了肥胖兒童NAFLD的發生, 認為IGF-1與肝脂肪變性呈負相關（r=-0.37,P＜0.05）。導致NAFLD的原因除了肥胖本身的脂肪沉積外, 還有IGF-1的抗炎作用減弱及其類胰島素活性下降有關。這些被削弱的作用產生了胰島素抵抗, 然后促進糖異生和糖原分解, 增加脂肪組織釋放FFA進入肝臟, 導致肝臟中的三酰甘油增加, 最后使肝細胞脂質化從而發生脂肪肝[41］。

2.6 心理行為近年來針對肥胖兒童心理問題也被社會關注。這些病兒多數具有較低的社會適應能力, 容易產生孤僻、自卑等問題影響兒童的生長發育。黃純等[20］在其臨床研究中證實了上述觀點, 并認為行為異常與肥胖兒童血清中的IGF-1水平升高有關。IGF-1是一種關鍵的神經調節肽, 是參與腦組織活動的重要調節器, 它可促進軸突的生長和髓鞘的形成, 具有保護腦細胞、營養神經等作用[42］。IGF-1的這些生理作用可參與兒童的行為和認知。IGF-1的水平越高, 腦組織的損傷程度越嚴重, 最終導致兒童的認知受到不良影響[43］。

綜上所述, IGF-1作為機體生長發育的關鍵因子, 在肥胖中的研究逐漸被重視, 其導致兒童肥胖是由于影響了葡萄糖穩態、脂質代謝、FFA、胰島素抵抗、炎癥反應、腸道菌群等。本研究對IGF-1在肥胖形成的機制（如營養物質代謝、胰島素抵抗、炎癥反應、腸道菌群等）中所扮演的角色進行總結；對IGF-1在肥胖引起的各種并發癥中發揮的作用進行概述。從而為IGF-1是否可以作為肥胖及其并發癥的評估指標作了理論鋪墊。以上均提示IGF-1在肥胖中的作用不容忽視, 雖然有些機制尚未完全闡明, 但是隨著研究的不斷深入, 其面紗終將被揭開, 最終會為肥胖的預防及其并發癥的治療提供新思路。