微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)給藥技術(shù)在早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征36例中的應用

李小燕, 王慧琴, 張彬, 陸天慧, 馬紅星, 程龍慧, 閆國秀

早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndmme, RDS）主要原因是肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfctant, PS） 缺乏所致, 以生后不久（2～6 h）出現(xiàn)呼吸窘迫并進行性加重為特征的臨床綜合征。胎齡越小, 發(fā)病率越高[1］。外源性PS不僅可降低肺泡表面張力, 且促進氧合、減少并發(fā)癥等, 外源性PS替代治療早產(chǎn)兒RDS已成為國際共識, 也是重要治療手段之一[2］。目前, 常采用氣管插管-肺表面活性物質(zhì)-拔管（tubation-surfactant-extubation, INSURE） 技術(shù)[3］, 這種傳統(tǒng)的PS給藥方法無法避免由于氣管插管操作本身對新生兒氣道黏膜的損傷, 以及給藥時的正壓通氣帶來的肺組織的氣壓傷, 這使得微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)給藥（less invasive surfactant administration, LISA）技術(shù)受到醫(yī)學界專家的關注[4］。現(xiàn)將LISA技術(shù)應用在臨床研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧2020年1月至2022年2月安徽省婦幼保健院新生兒科收治的82例早產(chǎn)兒RDS臨床資料, 根據(jù)治療方法分為應用LISA技術(shù)36例（A組）和應用INSURE技術(shù)46例（B組）, 符合《2019年歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征管理指南》診斷標準。按給藥方式的不同分為A組和B組。其中A組：男19例, 女17例；胎齡25～32周, 體質(zhì)量720～1 700 g；B組：男26例, 女20例； 胎齡26～32周, 體質(zhì)量800～1 960 g。

納入標準：①本研究獲安徽省婦幼保健院倫理委員會批準（文號YYLL2020-2020xkj235-02-01）, 病人近親屬對研究方案簽署知情同意書, 同意用PS；②早產(chǎn)兒RDS定義為早產(chǎn)兒生后不久進行性呼吸困難加重[5］, 伴有或不伴有影像學證據(jù), 排除其他原因所致呼吸困難；③25≤胎齡≤32周；出生后12 h內(nèi)入院、能自主呼吸且未進行氣管插管者；臨床資料完整者。

排除標準：①先天性肺部、心、腦血管疾病者及其他先天發(fā)育畸形者；②生后在產(chǎn)房使用過外源性PS者；③出生后即刻需要氣管內(nèi)插管輔助機械通氣者； ④具有遺傳代謝性疾病的早產(chǎn)兒。

并發(fā)癥定義：住院期間的主要并發(fā)癥包括①支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）, 定義為生后28 d仍然脫離不了氧的需要, 以及肺部CT或X線等影像學資料支持；②壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis, NEC）, 腹部直立位平片等影像證據(jù)；③新生兒顱內(nèi)出血（頭顱B超、磁共振或CT等影像學證據(jù), 腦血管疾病除外）；④根據(jù)頭顱影像學將顱內(nèi)出血分為4級（Ⅰ級：室管膜下生發(fā)基質(zhì)出血；Ⅱ級：腦室內(nèi)出血, 但無腦室擴大；Ⅲ級：腦室內(nèi)出血伴腦室擴大；Ⅳ級：腦室擴大伴腦室旁白質(zhì)損傷或腦室周圍終末靜脈出血性梗死）[6］； ⑤早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（retinopathy of prematurity, ROP）, 眼底鏡篩查證據(jù)；⑥生后72 h有血液動力學影響的動脈導管未閉（hemodynamic significant patent ductusarteriosus, hsPDA）, 心臟超聲檢查明確存在左向右分流（或雙向分流）。

1.2 治療方法所有病兒入院后予入保溫箱、心電監(jiān)護、呼吸支持、靜脈營養(yǎng)、抗感染治療、預防出血、完善相關檢查等常規(guī)處理。（1）A組（LISA技術(shù)）：在經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasalcontinuous positive airway pressure, NCPAP）輔助呼吸下, 在直視喉鏡下應用直鑷將6號胃管送入氣管內(nèi)（管端到口角的距離=體質(zhì)量+6 cm）, 用無菌針頭和注射器吸取藥液, 經(jīng)胃管將PS藥液緩慢注入氣道, 維持經(jīng)皮血氧飽和度0.90～0.94。PS物質(zhì)為豬肺磷脂注射液 （商品名：固爾蘇, Chiesi Farmaceutici S.P.A.公司生產(chǎn), 批號HJ20181202, 批次1102675）；建議一經(jīng)診斷為RDS, 盡快開始治療。出生后（6 h內(nèi)）盡早一次給藥100～200 mg/kg。第一次給藥后6～12 h可以再給100 mg/kg（最大總劑量：300～400 mg/kg）。本品開瓶即用, 貯藏在2～8 ℃冰箱里。使用前將藥瓶升溫到37 ℃。輕輕上下轉(zhuǎn)動, 勿振搖, 使藥液均勻。（2）B組（INSURE技術(shù)）：在直視喉鏡下將氣管插管（氣管內(nèi)導管型號按照標準計算公式的導管型號）置入氣管, 并經(jīng)氣管插管將PS注入肺部, 拔出氣管插管后繼續(xù)NCPAP輔助通氣。

1.3 觀察指標（1）一般資料：兩組病兒一般資料及母親因素。（2）臨床相關指標：兩組PS的反流情況、2次使用PS、輔助通氣時間、總用氧時間、住院時間等。（3）預后及并發(fā)癥：兩組死亡, 并發(fā)癥情況（早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、顱內(nèi)出血、NEC、氣胸、BPD、hsPDA等）。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)或近似正態(tài)分布的計量資料以±s表示, 兩組間比較采用成組t檢驗（方差齊）或校正t檢驗（方差不齊）。非正態(tài)分布連續(xù)資料用中位數(shù)（第25、第75百分位數(shù)）[M（P25,P75）］表示, 兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)及率描述, 兩組比較為χ2檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組病兒一般資料比較兩組病兒的胎齡、出生體質(zhì)量、性別、Apgar評分情況等各基線指標均相對一致, 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）, 見表1。

表1 不同方法治療的兩組早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（RDS）一般資料比較

2.2 兩組病兒母體各臨床指標比較兩組母親年齡、胎膜早破、妊娠期合并糖尿病及產(chǎn)前應用地塞米松情況等指標經(jīng)比較均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）, 見表2。

表2 不同方法治療的兩組早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征母體臨床指標比較

2.3 兩組病兒治療相關指標比較兩組病兒2次PS應用、PS反流、72 h機械通氣治療、用氧總時間、住院總時間及輔助通氣總時間等方面差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）, 見表3。

表3 兩組早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征不同方法治療的相關指標比較

2.4 兩組死亡與并發(fā)癥情況比較兩組氣胸、hsPDA、BPD等差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）, 見表4。

表4 兩組早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征不同方法治療的死亡與并發(fā)癥情況比較/例（%）

3 討論

隨著產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素預防、出生后PS替代治療及NCPAP呼吸支持早期應用, 早產(chǎn)兒RDS發(fā)病率隨之降低[7］。本研究A組病兒PS的反流、二次用藥率均低于B組, 由于LISA技術(shù)使用6號胃管（管徑較細、軟）給藥, 該胃管對病兒自主呼吸影響較小, 可防止藥液反流、保證藥液劑量的準確性。此外, 由于早產(chǎn)兒發(fā)育不全, 行氣管插管給藥對早產(chǎn)兒而言侵入性較強, 且氣管插管正壓通氣抑制病兒自主呼吸, 注入PS后機械通氣時間可能需要延長, 增加病兒并發(fā)癥的發(fā)生率[8］。A組病兒輔助通氣時間、用氧總時間、住院時間均短于對照組, Kaniewska、Gulczynska[9］及現(xiàn)有多中心研究[10］結(jié)果也證明采用最新的LISA微創(chuàng)給藥技術(shù)使得hsPDA、BPD發(fā)生率更低。

本研究顯示兩組死亡、ROP、NEC、顱內(nèi)出血發(fā)生率無差別, 可能與樣本量偏小有關。A組早產(chǎn)兒hsPDA、BPD、氣胸的發(fā)生率低于B組。A組hsPDA發(fā)生率低, 可能提示微創(chuàng)給藥對血液動力學影響小, A組全程NCPAP呼吸支持, 最大程度避免肺泡萎縮, 血氧飽和度波動頻繁, 減少hsPDA的發(fā)生率。高亮等[11］研究表明早產(chǎn)兒hsPDA大部分發(fā)生在生后2～3 d（最長3～4 d）, 由于肺循環(huán)阻力明顯降低, 體循環(huán)血壓回升后, 左向右分流的血液不斷, 左心負荷加重導致出現(xiàn)呼吸困難癥狀, 即使短時間的高潮氣量也會導致嚴重肺損傷, 進而進展為BPD[12］。本研究也顯示胎齡越小、出生體質(zhì)量越低早產(chǎn)兒是BPD的高危因素[13］, 尤其早產(chǎn)兒肺部在管道形成期結(jié)束后以及囊泡形成期, 此時若受外界刺激, 肺泡結(jié)構(gòu)發(fā)生簡單化, 肺泡數(shù)目減少且肺泡體積增大, 間質(zhì)纖維化更強, 進一步發(fā)展為BPD[14］。

2019年游芳等[15］報道新生兒重癥監(jiān)護室的隨機對照研究, 研究人群為RDS早產(chǎn)兒145例, 胎齡27～34周, 分為LISA組（76例）和INSURE組（69例）, LISA給藥組生后72 h機械通氣比例、BPD發(fā)生率降低均低于INSURE組。2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南也不提倡在生后早期給予積極的肺膨脹策略。INSURE在給藥過程中很容易導致肺過度膨脹, 引發(fā)肺損傷、BPD。流行病學研究表明hsPDA和BPD相關, hsPDA增加肺毛細血管床動脈和靜脈的壓力, 導致更多的液體滲透至肺間質(zhì), 間質(zhì)蛋白濃度降低, 進而加重肺水腫, 影響肺循環(huán)[10］。本研究中A組hsPDA發(fā)生率低于B組, 可能也是BPD發(fā)生率低的原因。

本研究結(jié)果顯示, A組發(fā)生氣胸1例, B組發(fā)生氣胸9例。本研究中的INSURE技術(shù)采用的氣管插管仍易導致氣道黏膜的損傷, 其短暫的正壓通氣仍可能帶來明顯的肺損傷[16-17］。由于LISA技術(shù)減少了對氣道的損傷, 均勻吸入氣體使肺膨脹, 同時無創(chuàng)NCPAP呼吸支持較氣管插管可以減少早產(chǎn)兒氣管內(nèi)細菌定植, 因此減少敗血癥、NEC的發(fā)生率, 從而到達了改善肺部預后的目的[18-19］。

綜上所述, 微創(chuàng)PS運用LISA技術(shù)治療早產(chǎn)兒RDS, 減少PS用藥劑量的耗損, 降低機械通氣率、降低住院期間并發(fā)癥, 縮短住院時間, 明顯改善早產(chǎn)兒預后, 值得臨床推廣應用。