血液科血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的耐藥性及危險因素分析

李惠, 包洋, 黃純蘭

產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）的腸桿菌科細菌已成為感染的重要病原菌, 其中以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主[1］。血液科病人由于自身疾病及治療特點易發生血流感染, 且以革蘭陰性菌為主要病原菌。目前, 產ESBLs菌的多重耐藥性為血液科臨床治療帶來了挑戰, 增加病人死亡風險。本研究分析西南醫科大學附屬醫院血液科肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌血流感染菌株藥敏結果, 探究血液科易感產ESBLs菌株的危險因素及血流感染病人預后, 有助于評估病情及判斷預后, 指導臨床合理用藥和預防。

1 資料與方法

1.1 一般資料本次研究選取西南醫科大學附屬醫院血液科2018年1月至2021年3月103例血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的病人, 收集其相關臨床資料。病人或其近親屬知情同意, 本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。住院病人符合血液病診斷標準[2］, 出現明顯的全身炎癥反應綜合征, 同時一次或多次血培養出大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌, 則為醫院肺炎克雷伯菌或大腸埃希菌血流感染。

1.2 研究分組及觀察指標103例病人分為產ESBLs組, 非產ESBLs組, 收集兩組臨床資料：性別、年齡、血液病、基礎疾病（糖尿病、高血壓、乙型病毒性肝炎）、感染前30 d有住院史、抗生素暴露史、有侵襲性操作史, 以及合并感染性休克、臟器衰竭、粒細胞缺乏時間、實驗室相關指標（粒細胞數、降鈣素原、白蛋白、D-二聚體）等, 分析對比兩組感染菌株耐藥性差異, 探討與非產ESBLs比, 易感產ESBLs的影響因素。103例病人按病情轉歸分組, 將院內死亡和在病情惡化治療無望時由于風俗或經濟等原因選擇放棄治療、自動出院的病人分為預后不良組, 余為對照組, 探究血流感染肺炎克雷伯菌或大腸埃希菌病人的預后危險因素。

1.3 統計學方法用SPSS 25.0統計分析。計數資料以例（%） 表示, 服從正態分布的計量資料以±s表示, 不服從正態分布的以中位數（第25、第75百分位數）[M（P25,P75）］表示。單因素分析采用χ2檢驗, 多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料103例病人中, 男性50例, 女性53例, 年齡為47（27, 56）歲, 白血病占67.00%, 淋巴瘤占9.70%, 骨髓增生異常綜合征占7.80%, 再生障礙性貧血占3.90%, 多發性骨髓瘤及噬血細胞綜合征各占2.90%, 原發性骨髓纖維化占1.90%, 其他占3.90%。103例菌株感染病人中, 產ESBLs組45例, 非產ESBLs組58例。18例病人同時合并多種細菌血流感染, 12例合并糖尿病, 9例合并高血壓, 11例合并乙型病毒性肝炎, 住院期間病情好轉85例, 預后不良18例。

2.2 產ESBLs菌組與非產ESBLs菌組藥敏結果該類產ESBLs腸肝科細胞對碳青霉烯類、阿米卡星、替加環素敏感性較好, 其耐藥率均低于0.2；對于β內酰胺酶抑制劑的耐藥率均低于0.5；對青霉素類和頭孢類耐藥率高。在碳青霉烯類藥物中, 兩組對于亞胺培南、美羅培南的均比較敏感；而對于其他抗菌藥物, 產ESBLs耐藥率明顯較高。見表1。

表1 血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌病人產與非產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）菌株對抗菌藥物的耐藥率比較/例

2.3 產ESBLs菌組與非產ESBLs菌組病人臨床特點對比與非產ESBLs菌組病人比, 感染產ESBLs菌病人年齡≥60歲差異有統計學意義；感染產ESBLs菌病人更易發生感染性休克、器官功能衰竭, 且病情預后不良。實驗室指標中, 兩組間粒細胞嚴重缺乏差異無統計學意義（P＞0.05）, 感染產ESBLs菌病人降鈣素原及D-二聚體指標比非產ESBLs菌組高, 血清白蛋白水平較低。見表2。

表2 血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌病人產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）菌組與非產ESBLs菌組臨床特點對比

2.4 與感染非產ESBLs菌比, 分析易感產ESBLs菌株的危險因素在103例血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌病人中, 分析可能導致病人易感產ESBLs的各個因素, 包括：年齡、性別、基礎疾病、感染前30 d的住院史、抗生素使用史及侵襲性操作史等。采用χ2檢驗單因素分析, 本研究發現：病人年齡≥60歲、感染前30 d有住院史、抗生素暴露史、有碳青霉烯類使用史、聯合真菌藥物使用史, 均差異有統計學意義（均P＜0.05）, 見表2, 3。將上述差異有統計學意義的因素進行多因素logistic回歸分析, 發現年齡≥60歲、感染前30 d有碳青霉烯類抗生素使用史、感染前30 d有聯合抗真菌藥物使用史是病人易感產ESBLs肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌血流感染的獨立危險因素, 見表4。

表3 血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌103例易感產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）菌株相關因素的單因素分析/例（%）

表4 血流感染肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌103例易感產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）菌株危險因素的logistic回歸分析

2.5 血液科肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌血流感染預后的危險因素分析根據病人病情轉歸, 用預后不良為結局變量進行單因素分析：住院期間發生兩種及以上細菌性血流感染、產ESBLs菌株感染、嚴重性粒細胞缺乏且大于7 d、器官功能衰竭、降鈣素原、白蛋白、D-二聚體水平與血液科肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌血流感染的不良預后有關（均P＜0.05）, 見表5。多因素分析發現, 病人嚴重性粒細胞缺乏且大于7 d、發生兩種及以上細菌性血流感染、器官功能衰竭、低白蛋白水平是該類病人預后不良的獨立危險因素（均P＜0.05）, 見表6。

表5 肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌血流感染預后不良的單因素分析

表6 肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌血流感染預后不良的logistic回歸分析

3 討論

由于疾病本身及醫治特點, 血液科病人易發生血流感染, 且病死率高[3］。研究發現, 血液科血流感染病人以革蘭陰性菌常見；而作為產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）的主要代表菌, 大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌是革蘭陰性菌的常見菌[1, 4-5］。產ESBLs菌的多藥耐藥性由質粒所介導, 不僅可通過醫療器械在病人互相傳播, 還可通過質粒在細菌間傳播, 其耐藥性較高, 給臨床帶來了挑戰[6-7］。低質量抗生素的使用、抗菌藥物的使用不當以及感染預防措施不佳可能增加耐藥細菌的流行率, 為耐藥菌的傳播提供了有利條件[8-9］。值得注意的是, 目前血液科病人產ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌的比例有上升趨勢[10］。因此, 對于血液科血流感染腸桿菌科菌株病人, 臨床上需更加關注其耐藥性及感染影響因素, 嚴格感染預防及控制, 規范臨床用藥。

本研究對該類產ESBLs菌病人進行分析發現, 與肺炎克雷伯菌產ESBLs菌（27.9%）比, 大腸埃希菌檢出率較高（55.6%）, 符合報道[11］數據。研究藥敏結果發現, 與非產ESBLs菌株比, 產ESBLs菌株對除碳青霉烯類外的抗菌藥物耐藥率較高, 且普遍對青霉素類、頭孢類、氨曲南耐藥[12］。對如哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦類的β內酰胺酶抑制劑復方制劑而言, 產ESBLs菌株的耐藥性明顯低于青霉素類、頭孢類抗菌藥物。因此, 對感染產ESBLs菌的病人而言, 酶抑制劑復合制劑的選擇尤為重要[13］。血流感染碳青霉烯耐藥菌是血液科病人的不良預后因素[14］。酶抑制劑復合制劑不僅耐藥性低于青霉素類及頭孢類, 而且合理使用酶抑制劑復合制劑可以減少碳青霉烯類使用, 延緩碳青霉烯類耐藥菌株的產生。

對比感染產ESBLs菌組和非產ESBLs菌組病人臨床資料, 發現感染產ESBLs菌組病人年齡大于非產ESBLs菌組, 更易發生感染性休克及器官功能衰竭, 且在降鈣素原、白蛋白水平以及D-二聚體等實驗室指標上有明顯差別。對易感產ESBLs菌株進行危險因素分析, 年齡≥60歲, 感染前30 d有住院史、有抗生素暴露史、有碳青霉烯類使用史、聯合真菌藥物使用史, 差異有統計學意義（均P＜0.05）。由于血液科疾病特殊性, 大多數血液病病人需進行骨穿及腰穿等侵襲性操作, 本研究發現該類侵襲性操作差異無統計學意義（P＞0.05）。多因素分析發現, 年齡≥60歲、有碳青霉烯類抗生素暴露史、感染前30 d有聯合抗真菌藥物使用史是血液科該類菌株血流感染的獨立危險因素。研究發現, 有碳青霉烯類抗生素暴露史是感染產ESBLs大腸埃希菌的危險因素, 本研究結果與其一致[15］。老年病人, 免疫低, 對外界細菌侵襲的防御能力不足, 易發生耐藥菌株感染[16］。既往有聯合抗真菌藥物使用史的病人是產ESBLs菌株的危險因素, 往往提示該類病人近期合并二重感染, 感染產ESBLs菌株風險增加。患有疾病相關免疫抑制以及長期暴露于廣譜抗生素的血液系統惡性腫瘤病人, 感染ESBL表型和耐碳青霉烯類的腸桿菌科細菌的概率將大大增加[17］。

根據血液科產ESBLs菌株血流感染病人預后為結局變量, 探究病人預后危險因素。在實驗室指標中, 預后不良病人降鈣素原、D-二聚體水平高于預后好轉組, 低表達白蛋白水平（均P＜0.001）。對103例病人進行危險因素分析, 發現嚴重性粒細胞缺乏且大于7 d、發生兩種及以上細菌性血流感染、器官功能衰竭、低白蛋白水平是該類病人的獨立危險因素（P＜0.05）。然而, 對于產ESBLs是否影響病人的預后存在爭議。有研究表明產生ESBL的菌株可能預示血液系統惡性腫瘤病人不良預后[18-19］；而其他研究表明, 大腸桿菌和肺炎克雷伯菌的產ESBLs對病人的短期預后幾乎沒有影響（P＞0.05）[12］, 本研究與其一致。由于臨床醫生對粒細胞嚴重缺乏血液科病人的重視及合理用藥, 本研究發現粒細胞嚴重缺乏已不是影響該類病人預后的危險因素；但長時間粒細胞缺乏或者無法糾正的嚴重粒細胞缺乏是影響血液科血流感染者預后的獨立危險因素。Ceken等[20］研究發現腸桿菌科細菌引起血流感染的預后與粒細胞缺乏無關, 與血流感染前粒細胞減少的時間長短相關, 本研究結論與其相同。血清白蛋白被認為是感染相關的指標, 當白蛋白水平降低, 機體易水腫, 可促進感染擴散, 與疾病的危重及預后相關。低白蛋白水平可增加血液科大腸埃希菌血流感染病人預后不良的風險[21］。因此, 對于實驗指標粒細胞持續減少及白蛋白水平降低的病人, 臨床上需引起關注。對于多重細菌性感染的血液科病人, 發生低蛋白血癥或長時間粒細胞缺乏, 臨床醫生需及時糾正低蛋白血癥, 改善粒缺狀態, 合理評估病情, 規范使用抗菌藥物。

綜上所述, 分析血液科血流感染產ESBLs腸桿菌科菌株, 發現大腸埃希菌產ESBLs檢出率比肺炎克雷伯菌檢出率高；與非產ESBLs菌株比, 產ESBLs菌株對除碳青霉烯類外的抗菌藥物耐藥率較高。血液科有碳青霉烯類暴露史或聯合抗真菌藥物使用史的老年病人感染產ESBLs菌株的風險高。對于多重細菌性血流感染及合并器官衰竭病人, 需合理評估病人病情, 及時糾正低蛋白血癥和嚴重粒細胞缺乏狀態, 縮短粒細胞缺乏時間, 改善預后。由于本研究總體樣本量較少, 需大樣本、多中心、前瞻性的研究進行驗證。