寒喘祖帕顆粒配合常規療法對異常黏液質性哮喘患者咳嗽癥狀、肺功能及血清SP、ECP、NT-3的影響?

王道玲

國藥集團新疆制藥有限公司，新疆 烏魯木齊 830032

異常黏液質性哮喘是一種寒性哮喘疾病，其發生機制可能與氣道正常物質代謝異常有關，導致異常體液滲透至間隙，從而刺激氣道，引發氣道痙攣［1-2］。同時，相關研究認為，氣道反應性炎癥、氣道重塑及神經-受體機制可能共同參與其發生、發展［3-5］。目前臨床針對異常黏液質性哮喘患者主要采用吸入糖皮質激素、吸氧等西醫對癥治療方法，但部分患者氣道炎癥反應改善不甚理想。近年來，中西醫結合治療模式在哮喘治療過程中廣受青睞。中醫認為，痰、瘀、寒是異常黏液質性哮喘的主要病機［6］，治療應以溫肺化痰、平喘止咳為主。寒喘祖帕顆粒是在維吾爾醫學經典醫著《如意處方》中寒喘祖帕散基礎上加減，經現代工藝生產的現代復方制劑，具有鎮咳化痰、溫肺止咳的功效，現已廣泛用于呼吸道疾病，但其對異常黏液質性哮喘患者氣道炎癥反應的影響鮮有報道。基于此，本研究初次采用寒喘祖帕顆粒配合常規療法治療異常黏液質性哮喘患者，觀察其對咳嗽癥狀、肺功能及血清P物質（Substance P，SP）、嗜酸粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、神經營養素3（neurotrophin-3，NT-3）的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取烏魯木齊市第一人民醫院2017年3月至2019年3月異常黏液質性哮喘患者106例，按照隨機數字表法分組，將符合標準患者按照1∶1分配，每位患者賦予1位隨機數，其中1～53號者為觀察組，54～106號者為對照組。觀察組中男28例，女25例；平均年齡（43.59±6.23）歲；體質指數（20.14±2.01）kg/m2；腰臀比（1.23±0.42）；病程（8.35±1.29）年；有吸煙史35例，有飲酒史27例；病情分級：輕度24例，重度29例。觀察組中男31例，女22例；平均年齡（44.38±5.45）歲；體質指數（19.87±2.16）kg/m2；腰臀比（1.30±0.35）；病程（7.94±1.50）年；有吸煙史39例，有飲酒史30例；病情分級：輕度21例，重度32例。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）符合西醫診斷標準［7］且屬中醫風寒襲肺型哮喘［8］者；2）經醫院醫學倫理委員會批準（批準文號：201700112），且簽署知情同意書。

1.3 排除標準排除：1）既往有糖皮質激素等藥物過敏史者；2）合并肝腎等重要臟器器質性病變者；3）近4周內接受全身激素類及類似白三烯受體拮抗劑用藥者；4）處于孕期、產褥期或哺乳期等特殊時期女性；5）嚴重上呼吸道感染、肺炎、結核或其他原因所致慢性咳嗽者；6）氣管異物、鼻后滴綜合征等所致支氣管癥狀者；7）合并慢性消耗性疾病、內分泌、遺傳代謝性疾病及長期或重癥營養不良者；8）精神行為異常者。

1.4 治療方法對照組采用常規療法，即根據病情程度予以控制感染、吸氧、化痰、鎮咳、營養支持等基礎治療，同時予以吸入用布地奈德混懸液（AstraZeneca Pty Ltd，批準文號：H20140475，規格：2 mL∶1 mg），每次200 μg，每日1次。觀察組在對照組基礎上口服寒喘祖帕顆粒［新疆銀朵蘭維藥股份有限公司，國藥準字Z20113053，規格：10 g/袋（無蔗糖）］，每次12 g，每日2次。兩組均持續治療8周。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效臨床控制：哮喘癥狀完全緩解，或雖偶有輕度發作，但無需用藥便可減輕，第1秒呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）或呼氣峰流速（peak expiratory flow rate，PEF）達到預計值80.0%及以上，或FEV1（PEF）增加量＞35.0%。顯效：哮喘癥狀顯著緩解，FEV1或PEF達到預計值的60.0%～79.0%，或25.0%≤FEV1（PEF）增加量≤35.0%，但仍需應用糖皮質激素或支氣管擴張劑。有效：哮喘癥狀有所控制，15.0%≤FEV1（PEF）增加量＜25.0%，但仍需應用糖皮質激素或（和）支氣管擴張劑。無效：未達到上述標準。

1.5.2 癥狀改善情況比較兩組癥狀消失時間，包括氣短、胸悶、咯痰、喘息、哮鳴音。

1.5.3 咳嗽癥狀積分采用4級評分法評估比較兩組咳嗽癥狀積分，包括日間咳嗽、夜間咳嗽，其中日間咳嗽：無咳嗽為0分；偶有短暫咳嗽為1分；頻繁咳嗽，輕度影響日常活動為2分；頻繁咳嗽，嚴重影響日常活動為3分。夜間咳嗽：無咳嗽為0分；偶有夜間咳嗽或入睡時短暫咳嗽為1分。咳嗽對夜間睡眠造成輕度影響為2分；咳嗽對夜間睡眠造成嚴重影響為3分。咳嗽癥狀總積分為0～6分，得分與咳嗽癥狀呈正相關。

1.5.4 肺功能治療前后采用肺功能檢測儀（北京中西遠大科技有限公司，型號：M9W-PIKO-6）檢測兩組肺功能［用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV1、FEV1/FVC、PEF］。

1.5.5 氣道炎癥反應取患者空腹靜脈血6 mL，離心半徑：10 cm，2500 r/min離心15 min，分離取血清，置于-70 ℃低溫保存。采用酶標儀以雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清SP、ECP、NT-3水平，儀器購自華泰和合（北京）商貿有限公司，試劑盒購自上海將來實業股份有限公司，嚴格按照儀器、試劑盒說明書操作。

1.5.6 T淋巴細胞亞群取患者空腹靜脈血6 mL，采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，儀器購自賽雷納（中國）醫療科技有限公司，嚴格按照儀器說明書操作。

1.5.7 不良反應統計兩組不良反應（咽喉不適/疼痛、胃腸脹氣、聲音嘶啞/沙啞、惡心嘔吐）發生率。

1.6 統計學方法采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計數資料以例數描述，計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態布，以±s描述。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組臨床控制22例，顯效20例，有效8例，無效3例，總有效率為94.34%（50/53）；對照組臨床控制16例，顯效18例，有效9例，無效10例，總有效率為81.13%（43/53）。兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 癥狀改善情況觀察組氣短、胸悶、咯痰、喘息、哮鳴音消失時間短于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組癥狀消失時間比較（±s） d

表1 兩組癥狀消失時間比較（±s） d

2.3 咳嗽癥狀積分治療前，兩組日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分、總積分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4、8周后兩組日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分、總積分低于治療前，觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后咳嗽癥狀積分比較（±s） 分

表2 兩組治療前后咳嗽癥狀積分比較（±s） 分

注：a表示與同組治療前相比，P＜0.05

2.4 肺功能兩組治療前FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療4、8周后FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF高于治療前，觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后肺功能比較（±s）

表3 兩組治療前后肺功能比較（±s）

注：a表示與同組治療前相比，P＜0.05

2.5 氣道炎癥反應治療前兩組血清SP、ECP、NT-3水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4、8周后兩組血清SP、ECP、NT-3水平低于治療前，觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后氣道炎癥反應比較（±s）

表4 兩組治療前后氣道炎癥反應比較（±s）

注：a表示與同組治療前相比，P＜0.05

2.6 T淋巴細胞亞群兩組治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療4、8周后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于治療前，觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s）

表5 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s）

注：a表示與同組治療前相比，P＜0.05

2.7 不良反應觀察組發生不良反應5例，其中咽喉不適/疼痛1例，胃腸脹氣2例，聲音嘶啞/沙啞1例，惡心嘔吐1例，不良反應發生率為9.4%（5/53）；對照組發生不良反應3例，其中咽喉不適/疼痛2例，惡心嘔吐1例，不良反應發生率為5.66%（3/53）。不良反應發生率兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

相關研究指出，異常黏液質性哮喘發病與免疫、變態反應、環境等一系列因素相關［9-10］。另外，近年來，隨臨床醫學對哮喘疾病、肺內自主神經系統功能紊亂方面的研究不斷深入，由非腎上腺素能、非膽堿能神經系統介導的氣道神經源性炎癥在哮喘發生、發展病理機制中的作用逐漸成為臨床研究的熱點［11］。因此早期采用有效治療手段，抑制氣道神經源性炎癥，對促進異常黏液質性哮喘患者肺功能改善具有積極作用。

中醫認為，異常黏液質性哮喘風寒襲肺型基本病機是外感風寒，內伏痰濕［12］。風寒之邪外束肌表，內襲于肺，痰濕之邪內蘊于肺，肺失宣降，加之患者素有停飲留伏于肺，風寒之氣往往引動肺內伏飲，風動氣急，飲寒迫肺，使肺失宣降、肺氣上逆、氣道攣急，從而引發咳嗽、咳痰等，故治療異常黏液質性哮喘關鍵在于疏風散寒、化痰止咳［13-14］。

寒喘祖帕顆粒以芹菜籽、小茴香為君藥，其中芹菜籽性涼，味甘辛，無毒，入肺、胃、肝經，有通經燥濕、利尿驅寒、清熱除煩、健脾化食之功；小茴香味辛，性溫，歸肝、腎、脾、胃經，可理氣和中、溫陽散寒；神香草味辛，性涼，能祛痰化濕、清熱發表、利肺平喘；蕓香草、玫瑰花可平喘止咳、解表利濕、理氣調中、行瘀活血；葫蘆巴、鐵線蕨、蕁麻子可行氣活血、溫腎逐濕、活血解痙、松解黏性體液；甘草可調和諸藥、祛風散邪、化痰止。諸藥共奏化痰止咳、祛寒溫肺之效。袁婭等［15］研究顯示，支氣管哮喘患者在接受二羥丙茶堿片治療的同時服用寒喘祖帕顆粒，能有效調節炎性因子，改善動脈血氣，提高肺功能，且其臨床治療總有效率達95.92%。本研究采用寒喘祖帕顆粒配合常規療法，結果顯示，二者聯合能縮短癥狀緩解時間，減輕咳嗽癥狀，且其臨床總有效率可達94.34%。現代藥理學研究表明，芹菜籽揮發油部分和生物堿部分可鎮靜、抗驚厥，有效調節血液微循環［16］；神香草乙酸乙醋萃取物具有較強鎮咳祛痰效果［17］；同時吸入用布地奈德混懸液是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素，可減少相關腺體分泌，修復受損氣道，二者聯合能發揮良好協同增效作用，從而緩解咳嗽。進一步研究還發現，寒喘祖帕顆粒配合常規療法在改善肺功能方面優于常規療法單一治療，分析機制在于：寒喘祖帕顆粒中小茴香能松弛氣管平滑肌，促進氣管內體液分泌；蕁麻子、葫蘆巴可松解及吸收黏性體液，與常規療法聯合，能促進氣道黏性體液松解，抑制呼吸道炎癥發展、緩解支氣管痙攣，從而改善肺功能。

慢性氣道炎癥反應是異常黏液質性哮喘最主要病理變化，其中多種炎癥細胞及炎癥因子參與上述過程［18-19］。ECP是嗜酸粒細胞激活后脫顆粒的重要標志，可誘導支氣管上皮細胞損傷脫落，從而改變黏膜通透性，暴露感覺神經纖維，引發氣道高反應［20］。楊宏寬等［21］研究顯示，痰ECP水平與痰嗜酸性粒細胞比例存在正相關性，與FEV1存在負相關性。SP是一種神經肽，廣泛分布于神經纖維內，通過激活肥大細胞、中性粒細胞等作用，可收縮支氣管、分泌黏液，進而加重氣道炎癥反應、高反應性［22］。許軍陽等［23］研究顯示，肺神經源性SP調控失衡參與哮喘的發病機制，可能成為哮喘治療新靶點。NT-3不僅可促進神經細胞生長、發育，還參與多種炎癥性疾病發生、發展［24-25］。既往臨床研究多側重于癥狀改善［26-27］，而本研究對不同時間點氣道炎癥反應變化進行分析，發現治療4、8周后兩組血清SP、ECP、NT-3水平均較治療前下降，且觀察組下降幅度大于對照組。這可能歸因于寒喘祖帕顆粒中甘草不僅可調和諸藥，還可抑制氣道炎癥，阻斷白細胞介素等炎性細胞因子合成，降低支氣管平滑肌、支氣管管壁厚度，從而發揮抗氣道炎癥反應作用。神香草提取物可通過抑制白細胞介素、血中內皮素1、腫瘤壞死因子、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及中性粒細胞分泌，增強下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能，糾正細胞因子水平紊亂，起到抗炎、止咳、平喘等作用。聯合常規療法，可對氣道炎癥反應形成抑制，減少氣道內黏液腺體分泌，進而緩解氣道炎癥反應。這可能是異常黏液質性哮喘患者肺功能改善的重要原因，但具體機制有待今后進一步論證。

另有研究發現，哮喘患兒通常伴細胞免疫功能低下，主要表現為CD3+、CD4+細胞、CD4+/CD8+比值下降［28-29］。本研究通過對比可知，寒喘祖帕顆粒配合常規療法能調節T淋巴細胞亞群含量。這可能是由于寒喘祖帕顆粒中葫蘆巴、甘草多糖具有刺激免疫調節之效，可活化巨噬細胞的吞噬活性，促進細胞免疫改善，與常規療法聯合，能抑制免疫反應，拮抗抗體合成，抑制過敏性活性介質釋放及其活性，進而調節細胞免疫功能。此外，本研究還發現，在常規療法基礎上加用寒喘祖帕顆粒，具有一定安全性。

綜上可知，寒喘祖帕顆粒配合常規療法治療異常黏液質性哮喘，效果顯著，能有效抑制氣道炎癥反應，調節細胞免疫功能，從而改善肺功能，減輕咳嗽癥狀，縮短癥狀改善時間，保證安全性。