中西醫(yī)結(jié)合治療增殖性狼瘡性腎炎的meta分析

沈 琪 蔣艷榮 覃文華 鐘文強 韋丹娜

廣西壯族自治區(qū)柳州市中醫(yī)醫(yī)院兒科，廣西柳州 545001

狼瘡性腎炎為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）累及腎臟所引起，有1/2～2/3表現(xiàn)為增殖性狼瘡性腎炎（proliferative lupus nephritis，PLN），因其預(yù)后不良，治療難度較高而日益受到人們的重視。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑已成為治療PLN的共識，近年來，激素、中醫(yī)藥及免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用、辨病與辨證施治相結(jié)合治療PLN逐漸成熟，中西醫(yī)結(jié)合治療具有優(yōu)勢互補，起到“增效減毒”作用。劉正釗等[1]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷聯(lián)合激素治療Ⅴ型PLN有顯著療效。而陳麗萍等[2]認(rèn)為解毒健腎湯聯(lián)合西藥治療Ⅳ型PLN，能顯著改善PLN的臨床癥狀和體征。尤燕華等[3]報道西醫(yī)三沖多聯(lián)療法聯(lián)合中醫(yī)藥對重癥PLN患者的療效顯著。目前有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療PLN的meta分析較少報道，因此有必要對中西醫(yī)結(jié)合治療PLN的療效和安全性進(jìn)行meta分析，為臨床用藥以及進(jìn)一步大規(guī)模、多中心的臨床研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入同時符合以下條件的研究：①滿足1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會制訂的狼瘡性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且病理類型為Ⅲ或Ⅳ型狼瘡性腎炎的患者，年齡不限；②研究設(shè)計為RCT和半RCT。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原發(fā)性腎病綜合征、先天性腎病綜合征及腎小球腎炎；②繼發(fā)于乙型病毒相關(guān)性腎炎、過敏性紫癜及細(xì)小病毒感染等引起的繼發(fā)性腎病。

1.3 療效判定指標(biāo)

主要測量指標(biāo)：病死率、完全緩解率、總有效率（完全緩解率+部分緩解率）、無效率等。次要測量指標(biāo)：部分緩解率、中醫(yī)證候積分、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的病情活動程度（SLEDAI）評分、血肌酐（Scr）、血清白蛋白（ALB）、24 h尿蛋白定量、惡心嘔吐和總副作用等指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略

1.4.1 數(shù)據(jù)庫 PubMed、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時間為建庫至2021年9月30日。

1.4.2 檢索策略 采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的隨機(jī)對照試驗檢索策略，檢索CNKI、VIP、Cochrane圖書館和PubMed等數(shù)據(jù)庫。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法

1.5.1 納入和排除文獻(xiàn)方法 由2位評價者按照檢索策略獨立完成檢索、獲得全文和提取數(shù)據(jù)資料，進(jìn)行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，交叉核對結(jié)果，獲取的RCT全文，在2位評價者中存在爭議的文獻(xiàn)，通過討論或由第3位評價員協(xié)商解決。

1.5.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照Cochrane質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。內(nèi)容包括：①盲法；②分配方案隱藏；③選擇性報告研究結(jié)果；④研究結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤隨機(jī)分配方法；⑥其他偏倚來源。依據(jù)提取結(jié)果，對上述6條內(nèi)容作出綜合判斷。上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完全滿足，質(zhì)量為A級；上述≥1條描述不清楚者為部分滿足，質(zhì)量為B級；上述≥1條未描述者有發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性，質(zhì)量為C級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

meta分析方法采用系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.4進(jìn)行，采用比值比（OR）及其95%CI表示二分類資料，采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI表示連續(xù)性資料。研究結(jié)果間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性運用χ2檢驗進(jìn)行分析，I2分析組內(nèi)異質(zhì)性，運用漏斗圖進(jìn)行分析研究發(fā)表的偏倚，橫坐標(biāo)為OR或RR對數(shù)（logOR或logRR），縱坐標(biāo)為OR或RR對數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)1/SE進(jìn)行繪制，是否發(fā)生發(fā)表偏移的影響由圖形對稱與否進(jìn)行判斷。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過計算機(jī)和手工檢索，共檢索到868篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)790篇，英文文獻(xiàn)78篇。通過閱讀題目和摘要，刪除綜述88篇，重復(fù)文獻(xiàn)66篇，非臨床試驗論文655篇，納入59篇RCT文獻(xiàn)全文；最后與作者聯(lián)系后，排除非隨機(jī)對照試驗28篇[5-7]及不符合條件的21篇RCT文獻(xiàn)[2-3，8-10]，最終納入符合條件的RCT文獻(xiàn)10篇（圖1），664例PLN患者，進(jìn)行meta分析[11-20]，全部為中文文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。

表1 納入研究的10篇RCT文獻(xiàn)的基本情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量

10篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)[11-20]，其中5篇文獻(xiàn)[13-14，17-19]采用了正確的隨機(jī)化方法；納入的所有文獻(xiàn)均未見分配隱藏和盲法；2篇文獻(xiàn)[13，19]報道了失訪和退出情況。所有文獻(xiàn)評為C級。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療PLN療效的meta分析

2.3.1 發(fā)表偏倚分析 由所有研究總有效率的結(jié)果繪制成的倒漏斗圖顯示：漏斗圖圖形左右呈不對稱狀態(tài)，研究質(zhì)量偏低和發(fā)表偏倚是造成不對稱的主要原因。見圖2。

圖2 中西醫(yī)組與西醫(yī)組對照治療PLN總有效率的漏斗圖

2.3.2 病死率 1篇文獻(xiàn)[15]報道了兩組的病死率，meta分析結(jié)果顯示，OR=0.17，95%CI：0.01～3.68，提示兩組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。

2.3.3 完全緩解率 10篇文獻(xiàn)[11-20]報道了兩組的完全緩解率，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示，OR=2.41，95%CI：1.64～3.54，提示中西醫(yī)組與西醫(yī)組完全緩解率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖3。

2.3.4 總有效率 10篇文獻(xiàn)[11-20]報道了兩組的總有效率，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果 顯示，OR=3.66，95%CI：2.25～5.94，提示中西醫(yī)組與西醫(yī)組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖3。

2.3.5 無效率 10篇文獻(xiàn)[11-20]報道了兩組的無效率，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，OR=0.28，95%CI：0.18～0.46，提示中西醫(yī)組與西醫(yī)組無效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖3。

2.3.6 部分緩解率 10篇文獻(xiàn)[11-20]報道了兩組的部分緩解率，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，OR=0.91，95%CI：0.65～1.27，提示中西醫(yī)組與西醫(yī)組部分緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見圖3。

圖3 中西醫(yī)組與西醫(yī)組對照治療PLN療效的meta分析結(jié)果（一）

2.3.7 中醫(yī)證候積分 3篇文獻(xiàn)[13，17，19]報道了兩組的中醫(yī)證候積分，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，MD=-3.52，95%CI：-4.58～-2.46，提示中西醫(yī)組與西醫(yī)組中醫(yī)證候積分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖4。

2.3.8 Scr 6篇 文 獻(xiàn)[12-14，16-17，19]報 道 了 兩 組 的Scr，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分 析 結(jié) 果 顯 示，MD=-2.63，95%CI：-6.60～1.34，提示中西醫(yī)組與西醫(yī)組Scr差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見圖4。

2.3.9 24 h尿蛋白定量 6篇文獻(xiàn)[12-14，16-17，19]報道了兩組24 h尿蛋白定量，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，MD=-0.60，95%CI：-0.77～-0.44，提示中西醫(yī)組與西醫(yī)組24 h尿蛋白定量差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖4。

2.3.10 ALB 3篇文獻(xiàn)[13，16，19]報道了兩組的ALB，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，MD=5.08，95%CI：3.92～6.25，提示中西醫(yī)組與西醫(yī)組ALB差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖4。

圖4 中西醫(yī)組與西醫(yī)組對照治療PLN療效的meta分析結(jié)果（二）

2.3.11 SLEDAI評分 4篇文獻(xiàn)[13-14，16，19]報道了兩組的SLEDAI評分，統(tǒng)計學(xué)上有異質(zhì)性，故運用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，MD=-2.62，95%CI：-3.90～-1.34，提示中西醫(yī)組與西醫(yī)組SLEDAI評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖5。

2.3.12 補體C3 4篇文獻(xiàn)[12，14，17，19]報道了兩組的補體C3，統(tǒng)計學(xué)上有異質(zhì)性，故運用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，MD=0.22，95%CI：-0.00～0.44，提示中西醫(yī)組與西醫(yī)組補體C3差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.05），見圖5。

圖5 中西醫(yī)組與西醫(yī)組對照治療PLN療效的meta分析結(jié)果（三）

2.4 中西醫(yī)結(jié)合治療PLN安全性的meta分析

2.4.1 Cushing綜合征 3篇文獻(xiàn)[11，15-16]報道了兩組的Cushing綜合征發(fā)生率，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，OR=0.04，95%CI：0.02～0.11，提示兩組Cushing綜合征發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖6。

2.4.2 上消化道出血 2篇文獻(xiàn)[11，19]報道了兩組的上消化道出血發(fā)生率，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，OR=0.29，95%CI：0.07～1.12，提示兩組上消化道出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見圖6。

2.4.3 股骨頭壞死 2篇文獻(xiàn)[11，15]報道了兩組的股骨頭壞死發(fā)生率，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，OR=0.95，95%CI：0.13～6.76，提示兩組股骨頭壞死發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見圖6。

2.4.4 感染 5篇文獻(xiàn)[11，15-16，19-20]報道了兩組感染的發(fā)生率，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，OR=0.32，95%CI：0.19～0.56，提示兩組感染發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖6。

2.4.5 白細(xì)胞減少 3篇文獻(xiàn)[11，15，20]報道了兩組的白細(xì)胞減少發(fā)生率，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，OR=0.36，95%CI：0.16～0.81，提示兩組白細(xì)胞減少發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖6。

2.4.6 惡心嘔吐 2篇文獻(xiàn)[11，20]報道了兩組的惡心嘔吐發(fā)生率，統(tǒng)計學(xué)上無異質(zhì)性，故運用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，OR=0.29，95%CI：0.12～0.70，提示兩組惡心嘔吐發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖6。

2.4.7 總副作用 將上述總副作用進(jìn)行匯總，meta分析結(jié)果顯示，OR=0.23，95%CI：0.16～0.32，結(jié)果得出兩組總副作用發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖6。

圖6 中西醫(yī)組與西醫(yī)組對照治療PLN安全性的meta分析結(jié)果

3 討論

本研究共納入10篇RCT文獻(xiàn)的臨床研究資料，結(jié)果顯示，在治療PLN的療效方面，中西醫(yī)組與西醫(yī)組比較，可以顯著提高PLN的完全緩解率和總有效率，降低無效率，可以顯著減少中醫(yī)證侯積分、24 h尿蛋白定量及SLEDAI評分，顯著提高ALB水平；可以顯著減少PLN的Cushing綜合征、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少及感染的發(fā)生情況，但兩者在部分緩解率、上消化道出血、股骨頭壞死、總副作用方面和Scr差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。

狼瘡性腎炎的明確定義在古代中醫(yī)文獻(xiàn)中未見明確提及，根據(jù)狼瘡性腎炎患者的一般癥狀及腎臟損害，中醫(yī)可歸為“陰陽毒”“腰痛”“腎臟風(fēng)毒”“日曬瘡”等范疇[21]。目前認(rèn)為，SLE的病機(jī)以肝腎陰虛為本、先天稟賦不足，熱毒血熱為標(biāo)，藥理學(xué)研究證明，活血化瘀、清熱解毒類中藥可以抗凝降脂、改善微循環(huán)，減輕腎小球硬化，延緩腎衰竭。近年來，SLE的主要治療方法以及研究方向是中西醫(yī)結(jié)合治療，研究顯示，在改善預(yù)后、提高治療效果、減少SLE的復(fù)發(fā)和西藥不良反應(yīng)等方面，中西醫(yī)結(jié)合治療與單純西藥治療相比，具有獨特的治療優(yōu)勢[22]，王申夏等[23]的meta分析納入33篇文獻(xiàn)，所得結(jié)果提示，應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療狼瘡性腎炎，在總有效率和完全緩解率上高于單純應(yīng)用西醫(yī)治療方案，緩解臨床癥狀方面更為突出，且安全性更高，該結(jié)果與本研究所得的臨床療效的總有效率和完全緩解率相同。趙莉莉等[24]的系統(tǒng)評價納入24篇文獻(xiàn)，顯示中西醫(yī)結(jié)合治療LN在降低疾病的復(fù)發(fā)率、提高臨床療效、減少西藥帶來的不良方面明顯優(yōu)于單用西藥組。曲海順等[25]的meta分析納入8篇文獻(xiàn)，所得結(jié)果提示，與單純使用西藥相比較，應(yīng)用雷公藤多苷聯(lián)合治療狼瘡性腎炎，可以顯著提高緩解率，降低血尿素氮和Scr、提高ALB和補體C3、C4。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療PLN的療效和緩解臨床癥狀方面優(yōu)于單純西醫(yī)組，在總副作用發(fā)生率方面低于單純西醫(yī)組。但還需通過多中心、大樣本、雙盲的RCT研究證據(jù)來支持中西醫(yī)結(jié)合治療在PLN中的應(yīng)用。