喹硫平或奧氮平聯合多奈哌齊治療血管性癡呆對認知障礙與肝腎功能的影響

李清金 金 璇 洪春永 陳培能 韓玉惠▲

1.廈門大學附屬東南醫院 （聯勤保障部隊第909醫院）神經內科，福建漳州 363000；2.福建醫科大學附屬漳州市醫院心血管內科，福建漳州 363000

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是因急慢性腦血管病變、長期腦組織血流灌注不足、腦缺血、腦積水等因素誘發的不同程度的認知障礙，最后進展為癡呆，臨床表現為記憶、執行能力、認知行為等多認知領域損害[1]，其中精神行為癥狀發生率較高，對患者生活質量造成嚴重影響，甚至對患者生命安全造成威脅，隨著老齡化加劇，其發病率呈現上升趨勢[2]。多奈哌齊能抑制腦內乙酰膽堿分解，改善VD，但對VD伴隨精神癥狀者效果不佳，臨床上常選擇奧氮平等非典型抗精神病藥治療VD伴精神癥狀[3]。目前關于非血管性病變所致癡呆的研究較多[4-5]，而有關VD伴精神癥狀的研究較少，且無比較成熟的治療手段[6]。因此，探索一種兼具安全性和有效性，且能夠有效改善患者認知障礙的療法具有重要意義。為此，本研究旨在探索多奈哌齊與奧氮平或喹硫平聯合治療VD的臨床療效及對患者認知障礙與肝腎功能的影響，具體研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年12月廈門大學附屬東南醫院（本院）神經內科收治的60例VD患者作為研究對象。按隨機數表法分為對照組和研究組，每組各30例。兩組性別、年齡、癡呆病程等一般資料比較，差異無統計意義（P＞ 0.05），具有可比性（表1）。納入標準：①符合2018年中國醫師協會神經內科分會認知障礙疾病專業組制定的《2018中國癡呆與認知障礙診治指南（一）》中關于VD的診斷標準[7]；②Hachinski缺血指數量表積分＞4分；③年齡＞60歲，病程≤12個月。排除標準：①合并嚴重心、肝、腎疾病以及癲癇病、精神疾病患者；②非血管性疾病致意識障礙及智力損害者（如梅毒等）；③硬腦膜下腔出血或昏迷者及對研究藥物過敏者。本研究已經得到本院醫學倫理委員會的審查和批準（批件號：L2022001），所有受試者均自愿參加本研究并簽署研究知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均采用抗血小板聚集、改善循環、促智藥等常規對癥治療，同時進行智能康復鍛煉，內容包

括：注意力鍛煉、定向力鍛煉、記憶力鍛煉、空間知覺與視知覺鍛煉、邏輯推理能力鍛煉，每天訓練2 h，每周訓練5 d，連續鍛煉3個月。

研究組：采用多奈哌齊聯合喹硫平治療。具體方法為：多奈哌齊片（植恩生物技術股份有限公司，國藥準字H20040751，規格：5 mg）口服，1片/次，1次/d；喹硫平（湖南洞庭藥業股份有限公司，國藥準字H20160665，規格：0.1 g）口服，1片/次，1次/d，連續服用3個月。

對照組：采用多奈哌齊聯合奧氮平治療。具體方法為：多奈哌齊片用法用量與研究組一致；奧氮平（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20010799，規格：10 mg）口服，1片/次，1次/d，連續服用3個月。

1.3 觀察指標及評價標準

①認知功能評價[8]。在治療前和治療后3個月，采用蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）量表評價患者的認知功能，包括注意力、執行功能等11個項目，總分30分，評分越高說明患者認知功能越好。②日常生活活動能力評估（activities of daily living scale，ADL）量表[9]。采用ADL量表進行評價，包括14個條目，總分56分，評分越高說明患者日常生活活動能力越差[10]。③肝腎功能檢測。在治療前后采集空腹靜脈血5 ml，采用醫用離心機（湖南湘儀實驗室儀器開發有限公司）離心后取上清液置于-80℃環境下貯藏待檢；然后采用全自動生化分析儀（德國西門子）檢測肝功能[血清天冬氨酸氨基轉移酶（aspartic transaminase，AST）、丙氨氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）]和腎功能[尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）]水平，所有操作嚴格按照試劑盒（美康生物）說明書進行。④臨床療效評價標準[11]。顯效：MoCA量表評分提高70%～100%、ADL量表評分下降70%～100%，癥狀基本消失或明顯改善，生活可自理；有效：MoCA量表評分提高30%～69%、ADL量表評分下降30%～69%，癥狀有所減輕，生活可自理；無效：MoCA量表評分提高0%～29%、ADL量表評分下降0%～29%，癥狀無明顯改善或加重，生活不能自理。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。⑤不良反應。包括頭暈、乏力等，總發生率=不良反應例數/總例數。

1.4 統計學方法

使用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后認知功能與日常生活活動能力比較

兩組治療后MoCA量表評分高于治療前評分，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；兩組治療后ADL量表評分低于治療前評分，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；兩組治療后MoCA、ADL量表評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后MoCA、ADL量表評分比較（分，x ± s）

2.2 兩組治療前后肝腎功能比較

兩組治療前AST、ALT和BUN水平比較，差異無統計意義（P＞ 0.05）；兩組治療后AST、ALT和BUN水平比較，差異無統計意義（P＞ 0.05）；兩組治療前后組內AST、ALT和BUN水平比較，差異無統計意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后肝腎功能比較（x ± s）

2.3 兩組臨床療效比較

兩組臨床總有效率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.4 兩組不良反應發生情況比較

研究組不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

有研究顯示VD患者腦內合成乙酰膽堿的膽堿乙酰轉移酶水平明顯低于健康人群，提示VD患者與膽堿能神經傳遞功能受損密切相關[12]。本研究對多奈哌齊聯合奧氮平或喹硫平的療效進行比較分析，結果顯示兩組在改善VD患者的認知功能與日常生活活動能力方面，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），這與梁東旭[13]研究結果大致一致。從藥理作用分析，多奈哌齊可以增加突觸間隙的乙酰膽堿濃度，還能改善腦血流，降低谷氨酸及自由基對腦神經元的毒性作用，保護腦細胞，從而起到改善患者認知功能的效果[14]。

本研究結果顯示，多奈哌齊聯合喹硫平的不良反應總發生率低于多奈哌齊聯合奧氮平，差異有統計學意義（P＜ 0.05），顯示出更好的安全性。Summers等[15]研究發現，奧氮平雖然具有較強的拮抗多巴胺受體的作用，但易引發錐體外系反應，影響上氣道肌肉功能，尤其是咽部擴張肌功能的協調性，誘發上氣道梗阻，導致呼吸抑制，從而引發頭暈乏力、睡眠障礙等不良反應。喹硫平對多巴胺和5-羥色胺具有雙重阻滯作用[16]；但喹硫平對5-羥色胺的親和力弱于奧氮平[17]。因此，相較于奧氮平，喹硫平發生呼吸抑制和睡眠障礙等不良反應的概率較小。由于喹硫平對5-羥色胺的親和力稍低，與多奈哌齊聯合，可在保證基本療效的基礎上減少不良反應發生率，因而用藥安全性更高，這與國內研究結果一致[18]。

綜上，多奈哌齊聯合奧氮平與喹硫平治療在改善VD患者認知障礙及臨床總有效率方面作用相當，肝腎功能損害小；但多奈哌齊與喹硫平聯合治療對患者睡眠及呼吸功能的不良影響更小，安全性更高，值得臨床借鑒。但本研究的樣本量偏少，且屬于單中心研究，隨訪時間偏短，可能存在一定統計學偏倚，未來可開展多中心、大樣本研究。