誤診為缺血性腦卒中的代謝性腦病原因分析

韓靜瑜,王黎萍,朱朝陽

代謝性腦病(ME)是由于血腦屏障破壞、自由基損傷和細胞凋亡等造成局部或全腦水腫、神經遞質傳遞障礙、代謝毒物蓄積所致，可表現為昏迷、偏癱、去大腦或去皮質強直等[1]。起病表現為昏迷、偏癱、言語含糊等癥狀的ME可歸為卒中模擬病(SM)，指非卒中性病變而表現為急性卒中樣發作的一類疾病[2]。臨床醫生容易將ME與缺血性腦卒中混淆。ME若不能得到早期診斷及時治療,則會導致腦功能不可逆性損傷。紹興市人民醫院2018年1月—2020年12月初診缺血性腦卒中后被診斷為SM 12例，其中線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中疾病樣發作(MELAS)7例、代謝性相關肝性腦病2例、高鈣血癥相關SM 1例、尿毒癥性腦病1例、酒精中毒性腦病1例。我們總結其中3例臨床資料，分析其發生誤診原因，以期提高臨床診斷準確性。

1 病例資料

【例1】男，74歲。因“突發意識不清4 h”入院。既往體健，無煙酒、毒品嗜好。查體：淺昏迷，四肢肌力0級，肌張力低，雙側Babinski征陽性，雙下肢水腫。頭顱CT未見出血征象，首診考慮缺血性腦卒中，行血常規、凝血功能等檢查排除溶栓禁忌，予靜脈溶栓、橋接取栓，取栓術中未見責任血栓。入院第2日患者意識轉清，反應遲鈍，四肢肌力Ⅳ級。完善相關檢查：天冬氨酸轉移酶79 U/L，乳酸脫氫酶301.9 U/L，總蛋白60.7 g/L，白蛋白33.5 g/L；凝血酶原時間15.3 s(正常參考值10.0～13.5 s)，活化部分凝血活酶時間40.1 s(正常參考值23.5～33.5 s)，凝血酶時間22.9 s(正常參考值14.5～21.5 s)，國際標準化比值1.92(正常參考值0.85～1.15)，纖維蛋白原1.9 g/L(正常參考值2.0～4.0 g/L)，乙型肝炎HBsAg、HBeAg、抗-HBc均陽性；血氨211 μmol/L；血尿便常規、血氣分析、電解質未見明顯異常。腹部超聲示肝硬化；頭顱MRI檢查示：雙側基底核區錐體束對稱性T1低信號、T2高信號，FLAIR高信號，右側枕葉皮質高信號(圖1a)。診斷：代謝性相關肝性腦病。給予護肝、抗病毒及B族維生素治療后反應遲鈍好轉，簡易智力狀態檢查量表(MMSE)評分19分。期間出現雙下肢腫脹且持續加重。復查白蛋白29 g/L，考慮肝源性水腫，補充白蛋白后雙下肢水腫消退。1個月后復診，患者意識清楚、反應靈敏，MMSE評分26分、四肢肌力Ⅴ級，頭顱MRI檢查示雙側基底核區錐體束對稱性異常信號較前消退，右側枕葉皮質病灶消退(圖1b)。繼續抗病毒治療，目前尚在隨訪中。

圖1 代謝性相關肝性腦病患者頭顱MRI所示(男，74歲)

【例2】男，66歲。因“突發意識不清6 h”入院。有高血壓病史。查體：昏睡，構音障礙，無頸抵抗，雙眼右側凝視，雙瞳孔等大等圓直徑3 mm，對光反射靈敏，雙側鼻唇溝對稱，右側肢體肌力0級、肌張力低，左側肢體肌力、肌張力正常，右側Babinski征陽性。頭顱CT檢查無異常。初診為缺血性腦卒中，予抗血小板聚集、擴容等治療。入院3 d后患者呈昏迷狀態、出現右側肢體抽搐，持續數秒后好轉，查乳酸1.97 mmol/L(正常參考值0.9～1.7 mmol/L)，期間復測乳酸上升至2.61 mmol/L。頭顱MRI檢查示：左側額、頂、顳、枕葉大面積異常信號，非血管分布走行(圖2a)；MRS波譜相1.3 ppm出現乳酸峰(圖2b)。外送線粒體基因測序提示m.3243位點突變。診斷為MELAS。停用抗血小板聚集藥物，予精氨酸治療后患者意識轉清，眼位恢復正常，眼球各方向活動充分，出院時右側肢體肌力恢復至Ⅲ級。

圖2 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中疾病樣發作患者頭顱MRI檢查所示(男，66歲)

【例3】男，74歲。因“右側肢體活動不利伴言語障礙20 d”入院。既往體健。查體：意識清楚，言語含糊，無頸抵抗，雙瞳孔直徑3 mm，對光反射靈敏，額紋對稱，示齒鼻唇溝對稱，伸舌居中，右側肢體肌力Ⅲ級，左側肢體肌力、肌張力正常，右側病理征可疑陽性。頭顱CT檢查示左側額、頂、顳、枕葉及左側丘腦大面積低密度影。診斷：缺血性腦卒中。予抗血小板聚集、調脂治療。入院后體溫36.8 ℃，查血超敏C反應蛋白22.16 mg/L，補體C40.56 g/L，血鈣3.35 mmol/L(正常參考值2.08～2.60 mmol/L)，三酰甘油1.9 mmol/L，總膽固醇3.34 mmol/L，肌酸激酶28.1 U/L，甲狀旁腺素437 pg/ml(正常參考值9～90 pg/ml)，血尿便常規無特殊；甲狀旁腺超聲示甲狀旁腺腺瘤或增生；病理檢查明確為左甲狀旁腺腺瘤。頭顱MRI增強掃描示：左側頂、枕葉局部腦回區域異常信號，未見強化灶(圖3)。考慮為高鈣血癥相關SM。停用抗血小板聚集藥物，改為唑來磷酸靜脈滴注降鈣治療。患者轉至乳甲外科行甲狀旁腺腺瘤切除術后血鈣降至正常，肌力恢復至Ⅴ級。

圖3 高鈣血癥相關代謝性腦病患者頭顱MRI檢查所示(男，74歲)

2 討論

ME多以急性或亞急性發病，臨床表現與SM相似。入院表現為肢體癱瘓、肢體麻木、意識障礙、失語、中樞性面癱、吞咽困難等卒中樣發作癥狀，出院明確為急性缺血性腦卒中以外的其他疾病為SM。臨床醫生在接診時容易將ME誤診為腦卒中，導致在診治初期延誤病情，故應盡早根據病史、醫技檢查結果辨別，并針對原發代謝性疾病進行治療可有效改善ME患者癥狀及預后。

肝性腦病為肝功能不全和(或)門體系統分流引起的腦功能障礙，由從亞臨床缺陷到昏迷的各種神經精神癥狀組成[3]。肝性腦病分為隱蔽/最小肝性腦病和明顯肝性腦病。明顯肝性腦病是慢性肝病患者首次住院和再入院的最常見原因，發病率可達30%[4],可出現嗜睡、昏迷、嚴重定向障礙、震顫。急性肝性腦病常由高氨血癥引起，可出現昏迷和癲癇發作，頭顱MRI表現為雙側皮質水腫，島葉皮質、扣帶回和基底核區對稱性T2、FLAIR高信號[5-6]。本文例1以意識障礙和偏癱起病,急性病程,臨床符合急性腦卒中起病形式,發病早期頭顱CT未見腫瘤及出血異常影像,極易誤診為缺血性腦卒中。實驗室檢查提示肝酶異常、高氨血癥、乙型肝炎肝硬化，提示急性肝功能不全，入院后頭顱MRI檢查提示雙側基底核區及右側枕葉異常信號。對稱性基底核區異常信號提示可能存在遺傳、中毒、代謝性疾病，詳細詢問病史及回顧患者檢查結果，排除遺傳、中毒、感染可能后考慮為代謝性相關肝性腦病。有研究顯示，基底核區T1高信號為慢性肝性腦病的特征性表現[7]。本例首診誤診為缺血性腦卒中的原因:一是既往史詢問不詳細(該患者病前有乙型肝炎病史且未規律治療),二是對代謝性疾病引起的意識障礙認識不足，未能盡早完善進一步檢查。本例確診后經降氨、保肝、抗病毒治療，1個月后復查頭顱MRI示病灶較前縮小。

MELAS是細胞核基因或線粒體基因突變累及神經系統與骨骼肌的一種線粒體遺傳病，表現為卒中樣發作、癲癇發作、癡呆、頭痛及精神障礙[8]。神經膠質細胞和神經元線粒體氧化磷酸化障礙，ATP減少引起多器官能量供應障礙與本病發生有關。國外線粒體病發生率約為1/5000，我國線粒體病流行病學資料較少[9]。卒中樣發作占MELAS首發癥狀的70%，為神經系統損害的最核心表現。MELAS患者多在40歲前出現卒中樣發作。線粒體病的診斷是在分析臨床表現的基礎上，借助醫技檢查以明確診斷。MELAS卒中樣發作期頭顱MRI檢查示顳、頂、枕葉大腦皮質及皮質下白質出現長T2信號,不按血管走行分布，MRS提示N-乙酰天門冬氨酸減少和波譜相1.3 ppm上出現乳酸峰[10-12]。MELAS患者特異性乳酸含量升高。回顧本文例2，晚發型中老年患者出現了單一腦梗死不能解釋的卒中樣表現、癲癇發作、乳酸酸中毒，頭顱MRI示病灶不按血管分布，線粒體基因測序提示m.3243位點突變，證實了MELAS的診斷。追問病史，發現患者幼年失聰，無MELAS家族史，為散發病例。基因檢測及肌肉活檢是進一步確診線粒體病的新技術。MELAS治療策略是維持能量代謝平衡及加強線粒體功能，可以選用富含維生素飲食、輔酶Q10、艾地苯醌、精氨酸等。本例需與缺血性腦卒中鑒別，缺血性腦卒中為腦部血液供應障礙、缺血缺氧導致的局部腦組織壞死，影像學主要表現為腦血管硬化、狹窄、血栓形成等，病灶符合按血管支配區域分布的特點。對于中老年患者出現大面積“腦梗死病灶”且病灶不按照血管走行分布或大血管未見栓塞時應考慮MELAS可能。

甲狀旁腺增生、腺瘤、腺癌等原發性因素使甲狀旁腺激素(PTH)的合成、釋放過量，造成鈣、磷代謝紊亂，稱為原發性甲狀旁腺功能亢進癥(PHPT)[13]。PTH使骨骼鈣進入細胞、轉運到血液中導致血鈣升高。鈣參與膜興奮性和滲透性的改變、突觸傳遞的激活、細胞器功能和神經膠質-神經元相互作用。高鈣血癥可導致認知功能損害、昏迷、肢體活動障礙等神經系統癥狀[14]。鈣可使血管收縮、激活凝血系統、促進血小板聚集。高鈣血癥干擾腎臟水鈉重吸收造成脫水和高凝狀態可能是導致腦卒中的原因。KOUFAKIS等[15]描述了1例63歲女性因言語不利4 h就診，幾小時內病程迅速進展出現左側肢體活動不利、右側水平凝視麻痹，檢查提示高鈣血癥、甲狀旁腺腺瘤；切除甲狀旁腺腺瘤后患者神經系統癥狀完全恢復。本文例3以類卒中形式起病，住院期間發現高鈣血癥、甲狀旁腺腺瘤，頭顱MRI增強掃描排除甲狀旁腺腺瘤轉移可能，甲狀旁腺腺瘤切除術后神經系統癥狀改善，提示高鈣血癥為其發病的原因。外科手術是目前治療PHPT的唯一有效方法[16]。高鈣血癥相關SM誤診的主要原因是臨床表現缺乏特異性，輕者可無癥狀，僅在常規篩查中發現血鈣水平升高，重者可導致昏迷甚至危及生命。當接診以肢體無力、意識水平下降等神經系統癥狀就診患者時，極易與腦血管病混淆，此時要考慮到嚴重電解質紊亂所致腦病的可能[17]。

本文描述了3例ME均卒中樣起病，治療原發病后病情得以改善。其中例1與例2以意識障礙起病，伴隨偏癱癥狀。有研究表明，在嚴重貧血、缺氧、低血糖或輔酶缺少的狀態下，大腦皮質和大腦中央灰質內神經細胞的代謝受到影響，因而可以出現不同程度的意識障礙。意識水平下降提示SM的可能性更高[6]。ME的腦電圖多為對稱性波形變慢，低血糖和甲狀腺功能亢進所致的ME會出現波形變快[18]。腦電圖較頭顱MRI檢查特異度高，可在早期階段積極開展腦電圖檢測，對ME的診斷有著積極的作用。由于在實際工作中對以卒中樣起病的ME認識不足，需要依據病史、神經系統與實驗室檢查聯合進行診斷。本文3個案例表明鑒別ME與缺血性腦卒中的重要性，并強調在評估卒中樣癥狀患者時需要仔細考慮潛在的病理生理學機制，盡早采取對因治療。接診卒中樣發作患者時，醫師只能在有限的時間內進行病史采集和體格檢查，常見病、多發病是其第一反應，這導致了一些SM患者誤診為缺血性腦卒中。ME的發病機制廣泛、臨床表現多樣，目前尚未有統一共識或診斷標準，是ME容易誤漏診的主要原因。