基于定量腦電圖與多指標特征構建急性重癥腦出血早期功能惡化的預測模型

于朝旭，葛 晶，王迎東，張歆萍，張曉娟，孫實安

自發性腦出血是一種具有較高發病率和病死率的腦卒中亞型，其患病率占所有腦卒中的15%～20%，患病第一個月內病死率約為40%，1年內病死率高達75%[1-2]。早期神經功能惡化(END)是腦出血早期常見嚴重并發癥，指患者接受積極治療后仍出現的神經功能持續惡化[3]。因此積極探究END發生的影響因素，早期識別END高危人群，對END的預防、改善患者預后具有重要意義。END是多因素共同作用的產物，如重癥腦出血病情、炎癥反應等[4-5]。此外，腦電圖在評估腦出血患者早期神經功能變化方面具有良好應用價值，其操作便捷、結果可靠，可作為腦出血早期神經功能損傷進展風險評估的方法[6]。特別是定量腦電圖指標雙頻譜指數(BIS)能迅速量化反映大腦功能狀態，可對重癥腦出血患者預后進行預測和評估[7]。故本研究重點探究基于定量腦電圖與多指標特征構建的預測模型對急性重癥腦出血END的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2019年10月—2021年10月我院152例急性重癥腦出血臨床資料，其中男106例，女46例；年齡43～79(60.23±7.84)歲；腦出血類型[8]：高血壓腦出血106例，動脈瘤及血管畸形導致出血37例，其他9例。納入標準：首次自發性幕上腦出血[8]；格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分[9]≤12分；入院時CT計算血腫量≤30 ml；發病時間≤72 h；臨床資料完整。排除標準：腦出血繼發于動脈瘤、血管畸形、腫瘤、腦梗死者；影像學檢查顳窗穿透不良者；有經顱手術治療史者；顱內大血管狹窄或閉塞者；無腦血管病史者；患有顱內感染、缺血缺氧性腦病、腦外傷等影響顱內腦電活動疾病者。

1.2觀察指標 ①統計入院72 h內END發生情況。END判定標準：入院72 h內美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分[10]增加≥4分或GCS評分降低≥2分。②發生與未發生END患者一般資料、BIS、實驗室指標，分析患者發生END的影響因素。③構建END發生的Nomogram預測模型。

1.3研究方法

1.3.1一般資料收集：通過電子病歷統計患者一般資料，包括性別、年齡、體質量指數、既往病史、吸煙史、飲酒史、腦出血類型、血腫體積、發病至治療時間、入院NIHSS評分和GCS評分等。

1.3.2腦電圖監測：入院后立即行腦電圖監測，儀器為日本光電EEG-1200C監護儀，按照國際10-20系統應用標準16通道銀盤電極固定于頭皮上，常規雙極導聯、耳極作為參考電極進行腦電圖描記。圖像清晰穩定后開始監測并記錄BIS。

1.3.3實驗室指標檢測：入院后立即采集患者血液標本送醫院檢驗科檢測，檢測指標包括血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)、D-二聚體(D-D)、凝溶膠蛋白(GSN)、Caspase切割的細胞角蛋白-18(CCCK-18)、軸突生長抑制因子-A(Nogo-A)、核因子-κB p65(NF-κB p65)、微小RNA-130a(miR-130a)水平及全血單核細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數，計算全身炎癥反應指數(SIRI)=單核細胞計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。

2 結果

2.1END發生情況 152例入院72 h內共有43例發生END，109例未發生，END發生率為28.29%。

2.2END發生的單因素分析 單因素分析顯示，糖尿病、血腫體積、入院NIHSS評分、入院GCS評分、BIS及血清NSE、D-D、GSN、CCCK-18、Nogo-A、NF-κB p65、SIRI、miR-130a水平與急性重癥腦出血患者END發生有關(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 急性重癥腦出血患者END發生的單因素分析

2.3END發生的多因素分析 將是否發生END作為因變量，將單因素分析中差異有統計學意義的指標設為自變量，納入多因素Logistic回歸分析。具體賦值：END，未發生=0，發生=1；糖尿病，無=0，有=1；血腫體積、入院NIHSS評分、入院GCS評分、BIS、NSE、D-D、GSN、CCCK-18、Nogo-A、NF-κB p65、SIRI、miR-130a為連續變量，原值代入。結果顯示，血腫體積、入院NIHSS評分及血清NSE、D-D、CCCK-18、Nogo-A、NF-κB p65、SIRI、miR-130a水平為急性重癥腦出血患者END發生的獨立危險因素，入院GCS評分、BIS及血清GSN水平為急性重癥腦出血患者END發生的保護因素(P<0.01)。見表2。

表2 急性重癥腦出血患者END發生的多因素Logistic回歸分析

2.4END發生的Nomogram預測模型構建與驗證 基于多因素Logistic回歸分析獲取的影響因素，運用rms程序包構建急性重癥腦出血患者發生END的Nomogram預測模型，見圖1。首先通過自變量回歸系數計算對應得分，后將各變量單項得分相加獲得相應的總分，總分對應預測該急性重癥腦出血患者發生END的概率。區分度驗證：通過計算發現該預測模型C-index為0.881(95%CI為0.831，0.940)，具有良好區分度。校準度驗證：Nomogram模型預測急性重癥腦出血患者發生END的校準度良好，模型與實際觀測結果有較好一致性。見圖2。

2.5含與不含BIS Nomogram預測模型的臨床凈獲益分析 通過繪制決策曲線分析含與不含BIS的Nomogram預測模型的臨床獲益，發現當含BIS的模型預測值在0～0.9區間時，可提供附加臨床獲益。見圖3。

圖1 急性重癥腦出血患者發生END的Nomogram預測模型

圖2 Nomogram預測模型的校準曲線

圖3 含與不含BIS Nomogram預測模型的決策曲線BIS為雙頻譜指數

3 討論

END是腦出血早期疾病發展造成的神經功能惡化，可引起進行性中樞神經障礙加重，嚴重影響患者預后[11]。本研究急性重癥腦出血患者END發生率為28.29%，略高于國內相關報道的15.40%～22.76%[12-13]。原因可能在于本研究對象為急性重癥腦出血患者，該類腦出血病情更嚴重，導致END發生率略高?？梢妼τ诩毙灾匕Y腦出血患者，更應該加強END的預防。

本研究結果顯示，血腫體積、入院NIHSS評分是急性重癥腦出血患者END發生的獨立危險因素，而入院GCS評分為急性重癥腦出血患者END發生的保護因素。分析原因在于，NIHSS評分是反映患者神經功能缺損程度的重要參數，其值越高提示神經功能缺損越嚴重[14]。而GCS評分是評估患者意識狀態的指標，其值越高提示意識狀態越好[15]。隨血腫體積、NIHSS評分增高和GCS評分降低，患者神經功能損傷加重，導致END發生風險升高。

近年來，腦電圖廣泛應用于神經外科疾病的預后評估，其能提供客觀參數用于評估中樞神經系統結構和功能的異常變化[16]。腦電圖定量參數BIS能定量評估腦電頻率間的耦聯程度，從而準確反映大腦皮質的意識狀態[17]。書國偉等[18]研究指出，BIS在評估急性腦損傷程度、預測腦損傷預后方面具有較高可行性和準確性。但目前BIS與重癥腦出血患者END發生的關系還未明確。本研究重點對此進行探究，結果發現BIS是急性重癥腦出血患者END發生的保護因素，考慮原因為早期BIS越高反映患者中樞神經系統結構和功能的異常變化越小，END發生風險越低。

相關研究顯示，炎癥反應與腦出血患者END的發生密切相關，END發生患者血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-8等多種炎性因子水平明顯升高，早期評估炎癥反應程度有助于預測患者神經功能惡化程度[19]。SIRI是評估機體炎癥反應的新參數，能更全面反映機體炎癥狀態。本結果顯示，SIRI是急性重癥腦出血患者END發生的獨立危險因素，可用于END的預測。本研究還發現，血清NSE、D-D、CCCK-18、Nogo-A、NF-κB p65、miR-130a水平也是急性重癥腦出血患者END發生的獨立危險因素，血清GSN水平為其保護因素。NSE、CCCK-18、Nogo-A、NF-κB p65均為神經損傷標志物，各指標水平升高提示腦出血引起的神經功能損傷加重，而GSN能清除神經功能損傷后釋放的肌動蛋白，還能減輕炎性因子對神經細胞的損傷作用，有助于保護神經功能[20]。D-D是反映機體凝血功能的標志物，腦出血患者外源性凝血系統被激活，導致血清D-D水平升高，且其水平與神經功能損傷程度呈正相關[21]。miR-130a具有增大血腦屏障通透性的作用，其水平升高能加重腦出血患者腦水腫程度，促進神經功能損傷[22]。因此，血清NSE、D-D、CCCK-18、Nogo-A、NF-κB p65、miR-130a水平升高及血清GSN水平降低最終導致END發生風險增大。

血糖變異性是重癥腦出血患者神經功能變化的影響因素，并指出患者入院后應密切監測早期血糖水平變化[23]。本研究單因素分析結果顯示，發生END的急性重癥腦出血患者糖尿病發生率明顯高于未發生END患者，且發現糖尿病并不是END發生的影響因素。馬劉佳等[13]研究也顯示，糖尿病不是自發性腦出血患者END發生的影響因素，支持本研究結論。

基于上述研究結果，本研究進一步構建了急性重癥腦出血患者END發生的Nomogram預測模型，通過驗證發現該模型預測急性重癥腦出血患者END發生的區分度較好，與實際觀測結果有較好的一致性。說明本研究構建的Nomogram預測模型在預測急性重癥腦出血患者END發生方面具有良好價值。決策曲線是一種評價凈獲益較好的方法，本研究通過繪制決策曲線發現含BIS的模型預測值在0～0.9區間時，可提供附加臨床獲益，即含BIS的模型可選擇閾值范圍較大，相對安全，同時能獲得更好的臨床效用。

綜上，BIS與急性重癥腦出血患者END發生密切相關，基于BIS與多指標特征構建的Nomogram預測模型能為早期預測END發生風險提供依據。