腹膜透析患者腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平變化與腹膜透析相關性腹膜炎、腹膜纖維化的關系

姜 燕，臧秀娟，鄭 峰，吳 水，邵偉娟

腹膜透析(PD)是臨床救治終末期腎病患者的有效手段[1]。目前，全球維持性PD治療患者約有12萬人，占透析總人數的14%，由于其操作簡單、價格低廉且可最大程度保留殘余腎功能等，在臨床廣泛應用[2]。腹膜透析相關性腹膜炎(PDAP)為PD患者常見并發癥，約有5%的PDAP患者出現死亡，且PDAP嚴重影響PD患者腹膜結構、功能，導致約20%的患者治療失敗。此外，PD引起腹膜纖維化造成超濾失敗的概率遠高于血液透析，也是PD失敗及患者退出治療的主要原因[3-4]。探尋有效的生物學標志物以早期判斷PDAP和腹膜纖維化的發生風險，對其的有效防治尤為重要。基質金屬蛋白酶(MMPs)及金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)屬于數量巨大的細胞因子，在體內細胞外基質合成及分解過程中扮演著重要的角色，是參與細胞外基質降解及重建的重要蛋白酶[5]。研究證實，MMPs/TIMPs與腫瘤轉移和器官或組織纖維化等病理生理過程緊密相關[6]。近期研究發現，維持性PD患者多存在明顯的維生素D缺乏現象，而血25-羥基維生素D3[25(OH)D3]是維生素D在血液中的主要表現形式，其水平高低影響機體鈣、磷、鐵代謝[7]。為此，本文通過分析58例PD PDAP、腹膜纖維化發生情況及其與腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平的關系。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2018年1月—2020年1月我院收治的58例PD為研究對象。①納入標準：存在急慢性腎衰竭或急性腎損傷等PD治療適應證；臨床和隨訪資料完整。②排除標準：合并惡性腫瘤者；近1個月內感染者；合并先天性心臟病、冠心病及嚴重心律失常者；合并慢性感染性疾病者；腎衰竭或嚴重貧血者；合并血液系統疾病者；存在嚴重傳染性疾病者；合并自身免疫性疾病者；近半年內存在心血管事件者；合并嚴重腹膜損傷或嚴重全身性血管病變者；合并嚴重精神疾病者。58例據是否發生PDAP分為PDAP組和無PDAP組，據是否出現腹膜纖維化分為腹膜纖維化組和無腹膜纖維化組。

1.2PDAP和腹膜纖維化判斷標準 ①PDAP：參照國際腹膜透析協會(ISPD)最新建議[8]診斷為PDAP。②腹膜纖維化：影像學檢查示腹膜后纖維發生硬化，組織出現增生等異常情況。

1.3腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平檢測 收集患者PD過程中腹膜沖洗液3 ml，常規離心分離上清液后置于EP管內，采用酶聯免疫吸附試驗檢測腹膜沖洗液MMPs、TIMPs和MMPs/TIMPs水平，采用電化學發光法測定25(OH)D3水平。

1.4研究方法 ①患者入院后完成病史資料收集，并輸入計算機進行數據分析。②采用多因素Logistic回歸分析探討影響PDAP及腹膜纖維化發生的影響因素。③分析腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平對PDAP、腹膜纖維化的預測價值。

2 結果

2.158例PD基本資料 58例PD中男27例，女31例；年齡29～67(49.35±13.37)歲，≥60歲26例、<60歲32例；體質量指數>25 kg/m234例，≤25 kg/m224例；原發病：糖尿病腎病29例、腎小球腎炎16例、梗阻性腎病10例、其他3例；透析方式：持續不臥床PD 37例，自動化PD 21例；文化程度：小學11例，初中29例，大專及以上18例；13例發生PDAP，10例出現腹膜纖維化。

2.2影響PDAP發生的單因素分析 PDAP組年齡≥60歲占比、尿素(BUN)、肌酐(Scr)、甲狀旁腺激素明顯高于無PDAP組，透析時間較無PDAP組明顯延長，Hb、MMPs/TIMPs、25(OH)D3較無PDAP組明顯降低(P<0.01)，見表1。

2.3影響PDAP發生的多因素Logistic回歸分析 以是否發生PDAP為應變量(是=1、否=0)，以上述差異有統計學意義的指標為自變量進行賦值[年齡：≥60歲=1、<60歲=0，BUN、Scr、甲狀旁腺激素、透析時間、血紅蛋白(Hb)、MMPs/TIMPs、25(OH)D3以實際值為準],結果顯示：透析時間、MMPs/TIMPs、25(OH)D3是PD患者腹膜纖維化發生的影響因素(P<0.05，P<0.01)，見表2。

2.4影響腹膜纖維化發生的單因素分析 腹膜纖維化組BUN、Scr、血磷、甲狀旁腺激素明顯高于無腹膜纖維化組，透析時間較無腹膜纖維化組明顯延長，Hb、MMPs/TIMPs、25(OH)D3較無腹膜纖維化組明顯降低(P<0.05，P<0.01)，見表3。

表1 影響腹膜透析患者PDAP發生的單因素分析

表2 影響腹膜透析患者PDAP發生的多因素Logistic回歸分析

表3 影響腹膜透析患者腹膜纖維化發生的單因素分析

2.5影響腹膜纖維化發生的多因素Logistic回歸分析 以患者是否發生腹膜纖維化為應變量(是=1、否=0)，以上述單因素分析差異有統計學意義的指標為自變量進行賦值[BUN、Scr、血磷、甲狀旁腺激素、透析時間、Hb、MMPs/TIMPs、25(OH)D3以實際值為準]，結果顯示：透析時間、MMPs/TIMPs、25(OH)D3是PD患者腹膜纖維化發生的影響因素(P<0.05，P<0.01)，見表4。

2.6腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平對PDAP、腹膜纖維化的預測價值分析 借助于上述多因素Logistic回歸分析建立MMPs/TIMPs、25(OH)D3聯合診斷公式，其中預測PDAP診斷得分=-0.664-0.507×MMPs/TIMPs-0.414×25(OH)D3，預測腹膜纖維化診斷得分=-0.547-0.406×MMPs/TIMPs-0.397×25(OH)D3；ROC曲線分析顯示，腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3聯合檢測預測PDAP、腹膜纖維化的曲線下面積、敏感度分別為0.840、0.835和0.892、0.811，均較二者單一檢測高。見圖1和表5。

3 討論

PD可有效清除因腎衰竭而無法正常排出的水分和代謝廢物，清除多余水分主要依靠超濾，此外PD液中高滲物質可帶動水分子穿過腹腔而進入腹膜滲出液中，盡管連續性PD已在臨床上廣泛應用，但是由其所引起的并發癥(如PDAP和腹膜纖維化)在臨床上較常見，據估計PDAP發生頻次每增加0.5次/年，死亡風險將隨之增加4%，由此類事件所致導管拔除率增加至18%[9-10]。

本結果顯示，22.41%(13/58)的PD患者發生PDAP，17.24%(10/58)的患者出現了腹膜纖維化，其中PDAP發生率較腹膜纖維化高，是因為PD后透析液經常刺激腹膜，易并發腹膜炎癥，導致該病發生率較高，但本結果較早期陳海燕等[11]得出的PD患者PDAP發生率(7.66%)明顯高，可能與本研究樣本量較小或兩項研究中患者原發病、病程及PD操作者水平存在差異等有關。提示PD患者出現腹膜纖維化的風險較高，有必要加強對PD患者PDAP、腹膜纖維化的有效防治。

目前國內外關于PD患者PDAP易感因素的研究不少[12-13]。而本研究結果顯示，年齡、透析時間、MMPs/TIMPs、25(OH)D3是PD患者PDAP發生的影響因素。年齡≥60歲患者常伴隨多種基礎疾病，機體抵抗力較低，PD治療期間抵御病原微生物侵襲的能力降低，患者出現PDAP風險較高。但本結果還證實透析時間、MMPs/TIMPs、25(OH)D3是PD患者PDAP和腹膜纖維化發生的共同影響因素，其中透析時間越長意味著患者接觸病原菌的概率越高，發生PDAP的風險越高，腹膜纖維化概率也越高，不過可提示對于透析時間較長的PD患者需重視PDAP和腹膜纖維化的防治，嚴格控制PD患者透析時間。

表4 影響腹膜透析患者腹膜纖維化發生的多因素Logistic回歸分析

圖1 腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平對腹膜透析患者PDAP、腹膜纖維化發生的ROC曲線

表5 腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平對腹膜透析患者PDAP、腹膜纖維化發生的預測價值分析

MMPs/TIMPs是數量龐大的細胞因子家族，在體內細胞外基質的合成及分解過程中扮演著重要的角色[13]。MMPs/TIMPs正常值為1∶1，可動態調節器官或組織纖維化過程，當這一比值失衡將引發細胞外基質沉積，早期研究證實MMPs/TIMPs失衡對心血管疾病發病、腹膜纖維化等有良好的預測價值[14-15]。而本研究結果證實，MMPs/TIMPs是PD患者PDAP和腹膜纖維化的影響因素。25(OH)D3是維生素D在體內的主要表現形式，維生素D屬于類固醇衍生物，是調節機體鈣磷代謝、影響細胞分化的重要激素[16]，早期動物實驗證實25(OH)D3可通過與細胞膜結合而發揮生物學調節作用[17]。本研究結果顯示25(OH)D3是PD患者PDAP和腹膜纖維化發生的影響因素，由此提示在臨床工作中需注重患者鈣磷代謝紊亂的糾正，加強健康宣教，促進患者活性維生素D的補充，對預防和降低PDAP、腹膜纖維化的發生有積極意義。與既往易感因素分析不同的是，本結果還顯示腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3聯合檢測預測PD患者PDAP、腹膜纖維化發生的AUC、敏感度分別為0.840、0.835和0.892、0.811，均較二者單一檢測高，由此提示通過聯合檢測PD患者腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平可準確預測PD患者PDAP及腹膜纖維化的發生情況，利于患者病情的早期預測和防治，對降低患者病死率有積極意義。

綜上，PDAP、腹膜纖維化患者腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平明顯降低，通過使用維生素D可有效糾正患者鈣磷代謝紊亂、控制血糖水平，同時積極監測患者腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平，可能對提高患者PD成功率和降低病死率有重要意義。