RET基因C634Y突變致多發性內分泌腺瘤病2A型一例報道并文獻復習

鄧煜璇，何立，宋志旺，江妍霞*

多發性內分泌腺瘤病2型（multiple endocrine neoplasia 2，MEN2）是由于10號染色體RET原癌基因轉染重排（RET）導致的疾?。?］，是一種以嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）和甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）為特征的神經內分泌腫瘤綜合征，疾病發展過程中可先后累及多個內分泌腺體，發病年齡早，腫瘤通常表現為雙側性或多灶性［2］。MEN2分為3種類型，分別為MEN2A、MEN2B和家族性甲狀腺髓樣癌（FMTC），這3種類型的多發性內分泌腺瘤?。∕EN）綜合征的臨床表現不同，其中MEN2A通常表現為PHEO、MTC及甲狀旁腺功能亢進（HPT）。RET基因突變位點不同，PHEO的外顯率不同［3］，目前對RET基因突變引起的PHEO的認識逐漸深入。以PHEO為特征的MEN2A患者死亡率較高，因此需重視PHEO的早期診斷和治療。本研究對南昌大學第一附屬醫院2021年5月收治的一例典型MEN2A患者進行報道，以提高臨床對MEN2A這一罕見病的認識。

1 病例簡介

患者，中年男性，因“間斷性頭痛1年，加重1個月”于2021年5月入住南昌大學第一附屬醫院內分泌科?；颊?020年5月無明顯誘因出現頭痛，偶有頭暈，未予重視，2021年4月癥狀加重，至本院就診。

體格檢查：體溫、脈搏、呼吸均正常，血壓96/70～135/88 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），發育正常，意識清楚。頸部無抵抗，左側甲狀腺可觸及大小4.0 cm×2.0 cm結節，右側甲狀腺可觸及1.5 cm×1.0 cm結節，質軟、邊界尚清、無壓痛；活動尚可，隨吞咽上下運動，不隨伸舌運動；未觸及震顫，未聞及雜音。右側頸部觸及多發腫大淋巴結，質韌、無壓痛，活動較好，左側未觸及腫大淋巴結。心律齊，心音正常，心界不大。腹平軟，肝脾肋下未觸及，腹部叩診鼓音，移動性濁音（-）。

實驗室檢查：血常規、尿糞常規、凝血、血生化及動脈血氣未見明顯異常。結核分支桿菌實驗（T-spot）陰性，垂體泌乳素（PRL）、睪酮T（TSTO）值均在參考范圍。甲狀腺功能、抗甲狀腺球蛋白抗體及抗甲狀腺過氧化物酶抗體陰性。降鈣素＞2 000.00 ng/L（參考范圍：0～9.52 ng/L），垂體泌乳素21.97 μg/L（男性參考范圍：2.1～17.7 μg/L），生長激素12.64 μg/L（參考范圍：0～11.0μg/L），促腎上腺皮質激素（ACTH）38.14 ng/L（參考范圍：7.2～63.6 ng/L），血漿皮質醇（8 AM）434.0μg/L（參考范圍：66.0～286.0 μg/L）。血清游離甲氧基腎上腺素150 ng/L（參考范圍：0～62.0 μg/24 h），血清游離甲氧基去甲腎上腺素160.0 ng/L（參考范圍：0～145.0 μg/24 h），尿游離多巴胺480.0 μg/24 h（參考范圍：0～600.0 μg/mL），尿甲氧基腎上腺素61.0 μg/24 h（參考范圍：0～42.5 μg/24 h），尿甲氧基去甲腎上腺素15.4 μg/24 h（參考范圍：0～57.1 μg/24 h）。

影像學檢查：腹部超聲提示肝臟回聲欠均勻，顆粒稍增粗，肝內強回聲團，考慮鈣化灶。常規心電圖顯示竇性心動過速，心率58～120 次/min，P波異常，部分導聯波改變。甲狀腺超聲顯示雙側甲狀腺多發占位性病變（TI-RADS5類）并頸部二、三、四、五及六區右側多發淋巴結轉移。全腹部CT平掃右腎上腺區可見軟組織密度影，大小5.8 cm×5.2 cm，左側腎上腺見兩個結節影，較大者1.4 cm×12.0 cm（圖1）；甲狀腺CT明確提示：右側甲狀腺增大，大者2.5 cm×1.8 cm，密度不均勻，左側甲狀腺見一類似結節影，1.0 cm×0.7 cm，右側頸部見多發腫大淋巴結，大者2.1 cm×1.3 cm。

圖1 患者腹部CT檢查結果Figure 1 Abdominal CT findings in the patient

診療過程：患者竇性心動過速，心率58～120 次/min，血壓處于波動狀態，頸部可觸及結節，內分泌檢查可見降鈣素水平升高，影像學示右側甲狀腺考慮惡性腫瘤伴淋巴結轉移，右側腎上腺占位性病變，根據臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查，考慮患者同時患有腎上腺PHEO和甲狀腺惡性腫瘤。患者術前5周使用鹽酸曲美他嗪20 mg和倍他樂克25 mg控制心率和增強心肌能量代謝，于2021年5月全身麻醉下行機器人輔助腹腔鏡右腎上腺巨大PHEO切除術，術中未見周圍脂肪組織累及，術后取病理?；颊咝g后生命體征平穩，予以尖吻蝮蛇血凝酶2 U止血、中/長鏈脂肪乳補充營養及曲美他嗪25 mg增強心肌能量代謝?；颊哂?021年9月接受第二次手術，行甲狀腺全切術+功能性淋巴結清掃+喉返神經探查術，術后取病理和免疫組化，腫瘤可見為灰紅不整組織，大小6.5 cm×3.5 cm×3.0 cm，帶包膜，切開見灰白色結節兩枚，其一大小2.8 cm×2.0 cm×1.5 cm，切面灰白，部分鈣化，實性質硬，另一結節大小4.0 cm×3.0 cm×2.5 cm，切面灰白，實性質硬。

病理學檢查：甲狀腺穿刺病理（左頸側區淋巴結及甲狀腺左葉活檢）顯示間質中見小細胞呈巢狀或彌漫增生，細胞體積小，胞質中等，嗜堿性，核小深染，核仁不明顯，核分裂少見，意義不明的非典型增生。免疫組織化學結果：增生細胞Calcitonin（+）、Syn（3+）、CD56（+）、CgA（3+）、CEA（3+）、CK（-）、TG（-）、PTH（-）、Ki67（1%+）、NSE（2+）、CT（-）、MC（-）、Vimentin（-）（圖2）。

圖2 MEN2A甲狀腺髓樣癌病理表現及免疫組化Figure 2 Pathological features and immunohistochemical staining of medullary thyroid carcinoma in this case of MEN2A

送檢右側腎上腺PHEO，灰紅不整形組織，大小9.5 cm×6.0 cm×6.5 cm，臨床已部分切開，切面灰黃、灰褐色，質中，呈結節樣，包膜完整，周圍少許脂肪組織，大小5.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，未觸及結節。鏡下病變呈結節狀，被覆纖維包膜，結節內見腫瘤細胞呈不規則腺樣或器官樣排列，細胞中等大小，胞漿豐富，嗜酸性，核圓形，核仁可見（圖3），診斷為（右側腎上腺）PHEO，目前無包膜侵犯。

圖3 腎臟嗜鉻細胞瘤病理結果Figure 3 Pathological results of a pheochromocytoma in the right adrenal gland in this case of MEN2A

基因檢測結果：采集患者及親屬外周血進行檢測，基因結果顯示，患者10號染色體上RET基因有一雜合突變，位于chr10：43609949，1 901位核苷酸由鳥嘌呤（G）變為腺嘌呤（A）（c.1901G＞A），導致氨基酸編碼過程中出現錯義突變（TGC→TAC），由半胱氨酸（C）變為酪氨酸（Y）（p.C634Y）。美國甲狀腺協會（ATA）指南（2015版）［4］修訂了MEN的危險分級，并對其隨訪及治療提出建議，其中ATA“最高危組”包括M918T密碼子突變（MEN2B相關RET基因），“高危組”包括RET基因C634突變和A883F突變，“中危組”指除M918T、C634及A883F突變外的其他RET基因突變。WELLS等［5］對MEN2A不同的危險等級給出相應的治療建議：“最高危組”突變類型患者建議1歲內行甲狀腺切除術，“高?！蓖蛔冾愋突颊咴?歲內行預防性甲狀腺切除，“中?！蓖蛔冾愋突颊邼M5歲后開始接受每半年或1年的體格檢查、血清降鈣素及頸部超聲的篩查，如果出現降鈣素升高，則建議手術切除甲狀腺。該病例突變檢測結果為第10外顯子C634Y突變，屬“高危”范疇，目前患者家族中有相同癥狀的病例出現，其影像學檢查提示甲狀腺和腎上腺的占位影，經過病理確診為同時患有MTC和PHEO（圖4）。

圖4 MEN2A患者家系圖Figure 4 Family pedigree chart of this case of MEN2A

實驗室、影像學、病理學檢查結合基因檢測結果及家族史，患者最終診斷為MEN2A綜合征。

2 討論

MEN綜合征是一組常染色體顯性遺傳?。?］，這類疾病臨床表現復雜，根據臨床表型可分為3種類型，MEN1綜合征是由于11號染色體發生突變而出現一系列臨床癥狀，最主要表現為HPT，消化道腫瘤和腎上腺皮質腫瘤，其中HPT是其最常見的臨床特征，HPT的臨床表現通常是由于甲狀旁腺增生引起的，如血鈣增高、廣泛的骨吸收、消化系統潰瘍和泌尿系統結石［7］。MEN2又可分為MEN2A和MEN2B，MEN2A是由于10號染色體出現基因突變引起的，其臨床特征為MTC、PHEO和HPT，MEN2A患者幾乎均患有MTC，50%患者會出現PHEO，還有20%～25%患有HPT［8］。MTC起源于甲狀腺濾泡細胞，其侵襲性較散發性MTC更大，且發病年齡通常較早（＜30歲），在臨床上表現為頸部包塊，降鈣素分泌過多，是MEN2A主要的死亡原因［9］。PHEO是一種罕見的腎上腺髓質細胞腫瘤，會出現血兒茶酚胺水平升高，導致心悸、出汗、面部潮紅、陣發性高血壓及持續性高血壓等，其外顯率和腫瘤惡性程度是根據染色體轉染重排產生不同的RET基因型決定［9］。由于對MEN2A患者的PHEO認識不夠，MEN2A患者因PHEO所出現的死亡率越來越高。MEN2A患者還可在臨床上表現為皮膚苔蘚樣變和先天性巨結腸［6］。然而，部分MEN2A以不典型癥狀為主要表現，郭敏等［10］報道1例患者初始癥狀為發熱、咳嗽，實驗室檢查提示心肌酶譜升高，心肌水腫，心臟射血分數下降。這些不典型癥狀容易出現誤診、漏診，因此對MEN2A的診斷需引起重視。此外，MEN2B的發病率比MEN2A低，可出現MTC、腸道多發性神經黏膜瘤、類馬凡綜合征〔又稱蜘蛛指（趾）樣綜合征〕等。FMTC僅累及甲狀腺［11］。本例患者1年來反復頭痛，影像學首次發現雙側腎上腺區腫瘤，存在血壓波動，在低血壓與正常血壓高值之間波動，患者在治療上予以右側腎上腺腫瘤切除術，術后組織病理學顯示（右側腎上腺）PHEO，患者頸部檢查及降鈣素水平提示MTC，結合基因診斷和家族史診斷為MEN2A綜合征。

PHEO發生的重要原因是由于RET基因變異，RET原癌基因是MEN2的易感基因，與MEN2的發病過程及預后密切相關［12］。RET基因參與編碼受體酪氨酸激酶，主要在神經嵴來源的組織中表達，含有大量的功能性結構域，RET基因突變會導致受體酪氨酸激酶異常激活［13］，誘導細胞過度增殖，具有致癌作用，導致PHEO和MTC。FEBRERO等［14］發現RET基因的D631Y位點突變和C634位點突變最常見的表現為PHEO，且在D631Y位點突變基因型中MTC不常出現，C634R突變出現的腫瘤比C634Y和C634W出現遠處轉移更多。另外RET基因位點突變與發病年齡有關，且攜帶多種RET基因位點突變較1種位點突變的發病年齡早。2016年，OSPINA等［15］報道1例MEN2A患者由于RET基因發生D631Y突變，最先表現為PHEO，該基因位點突變所引起PHEO的發病年齡通常較早。MEN腫瘤發生呈現多態性，出現PHEO同時會合并其他腺體的腫瘤［16］，本例患者基因檢測報告為10號染色體上RET基因出現雜合的致病性突變，第634位氨基酸發生錯義突變，634密碼子的突變與PHEO的發生相關，患者首次發現PHEO，且為雙側腎上腺區多發性結節，邊界清晰，可知C634Y位點突變常見表現之一為PHEO，詢問患者家族史，患者姐姐和兄弟均患有PHEO和MTC，符合家族遺傳。采集患者兄弟姐妹外周血進行基因檢測，均有10號染色體C634Y位點突變，完善了對RET基因與MEN2A的認識。

MEN2A的診斷依據臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查，MTC和PHEO作為MEN2A的常見臨床癥狀，對MEN2A的早期診斷和治療有重要的參考價值，因此對于頸部腫大的患者，應常規進行甲狀腺相關檢查，通過頸部超聲可以提高MTC的診斷率。此外生化檢測（如降鈣素等）也可以幫助識別存在發展為MEN2風險的個體［17］，因此以PHEO為主要表現的患者，建議評估降鈣素、鈣、甲狀旁腺素等指標。LI等［18］發現p.C611Y突變也可導致MEN2A的發生，對患者及其親屬進行長期隨訪，證實了早期診治對疾病的預后起著非常重要的作用。國外有研究發現大多數RET基因突變導致的PHEO，患者血壓會處于陣發性血壓升高或正常血壓范圍，對于陣發性血壓升高的PHEO測定，采用血液或尿液腎上腺素和去甲腎上腺素定量測定優于兒茶酚胺檢測［11］。PHEO的相關癥狀較MTC出現得更早，而MTC起病較為隱匿。在發現MTC及PHEO時，應進行基因檢測篩查MEN2A。MTC的患者應進行甲狀腺切除術及周圍淋巴結清掃，術后患者的治愈率非常高，且對于MEN2A基因突變攜帶者應行甲狀腺預防性切除術。對于血清降鈣素處于正常水平的MEN2A患者或MEN2A基因攜帶者，也應該接受甲狀腺切除術［15-19］。PHEO的治療在MEN2A中至關重要，治療PHEO唯一的方法是通過手術，手術過程可能會分泌兒茶酚胺［20］，術前可以準備α-受體阻滯劑如特拉唑嗪、哌唑嗪來控制高血壓發作，必要時可使用β-受體阻滯劑來控制心動過速，術中操作需輕柔，避免PHEO受到刺激釋放大量的兒茶酚胺［21］。PHEO通常發生于兩側腎上腺，但雙側腎上腺PHEO全切術，會導致腎上腺皮質功能減退癥，術后需終生使用激素替代［22］，手術方式可采用腎上腺次全切除術，該術式經腹腔或腹膜后進行微創手術，但存在復發的風險，這種手術方法仍存在爭議［23］。MIYATA等［24］發現在雙側PHEO切除術后，存在PHEO復發的風險，此時尿腎上腺素水平可以作為早期發現腫瘤的標志物。在PHEO與甲狀腺腫瘤同時存在時，應先切除PHEO，后切除甲狀腺［25］。在本病例中，患者先行后腹腔鏡下右腎上腺腫瘤切除術，術后再給予腎上腺皮質激素替代，并定期進行內分泌檢查，后期行甲狀腺全切術+功能性淋巴結切除術。

綜上所述，MEN2A的病因是由于RET原癌基因出現致病性突變，針對RET基因的篩查有助于早期診斷、預防和治療MEN2A綜合征［26］。由于臨床上MEN綜合征的患病率較低，導致對于MEN綜合征了解較少，當患者出現內分泌腺體腫瘤時，需引起警惕，對患者其他內分泌腺體進行進一步檢查，同時進行RET基因檢測，以防出現誤診、漏診。如果發現RET基因突變導致MEN2A的病例，應對其親屬進行RET基因突變篩查［27］，RET基因不同位點突變對臨床表現、預后、疾病發展等都有不同的影響，盡早進行基因檢測可以識別處于疾病早期階段的患者，使患者得到早期治療，提高治療效果，改善患者預后。

作者貢獻：鄧煜璇負責資料收集與整理、論文構思和撰寫；何立負責病例采集和論文修訂；宋志旺負責腫瘤診斷和免疫組化；江妍霞負責論文指導和審校，對論文整體負責。

本文無利益沖突。