血管支架治療透析相關中心靜脈疾病研究進展*

王昭力,于洋,付平,陳宇

(1.四川大學 建筑與環境學院 生物力學工程實驗室,成都 610065;2.四川大學華西醫院 腎臟內科,腎臟病研究所,成都 610041;3.四川大學華西醫院 介入診療中心,成都 610041)

0 引言

健康血管通路和充足的靜脈血流對終末期腎臟病患者(end-stage renal disease, ESRD)的維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)質量十分重要,而中心靜脈疾病(central venous disease, CVD)是透析患者常見的血管疾病,會導致靜脈血液回流、靜脈高壓、透析通路失功等。介入治療是CVD的主要治療手段,包括經皮血管成形術(percutaneous transluminal angioplasty, PTA)和經皮支架植入血管成形術(percutaneous transluminal angioplasty with stent placement , PTS),PTS常在PTA失效時使用,通過在病變處植入支架達到疏通血管通路的作用。本文主要就血液透析相關CVD及血管支架的研究進展進行回顧。

1 透析相關CVD的臨床背景

CVD指中心靜脈的管腔狹窄大于50%至完全閉塞。由于臨床上透析通路的構建基本都位于上肢或頸部血管,所以與透析相關的CVD主要發生在胸部中心靜脈,其與靜脈內皮產生的過度增殖有關。血管內壁的損傷可能來自中心靜脈導管的插入和留置以及異常的血液流動。在有中心靜脈置管史或存在維持性血液透析通路的人群中,CVD患病率可達30%～50%[1-2]。長期留置中心靜脈導管會造成靜脈管腔面積減小,導致靜脈高壓和靜脈回流受阻[3]。此外,透析動靜脈瘺會使靜脈內血流流量大幅增加,達到患者無內瘺狀態下的4～10倍,前臂AVF血流量通常在500～900 mL/min,上肢AVF通常在900～1 500 mL/min[4-5]。高速高壓下,靜脈的血管壁會擴張、增厚以適應新的環境。而在靜脈動脈化的過程中,在血管交匯處更易產生湍流,如左右頭臂靜脈的交匯處,以及鎖骨下靜脈與頸內靜脈的交匯處。此外,受肌肉、筋膜或骨性結構包繞處的靜脈更易出現狹窄性病變。

CVD早期多無明顯的臨床表現,約有50%的患者癥狀明顯[6]。最常見的為與狹窄同側身體的水腫(多發生在上肢、顏面、胸部等),伴隨壓痛、紅疹、胸腔積液等[7]。癥狀嚴重程度和發生部位常取決于病變發生的位置,一般越接近右心房,其癥狀越嚴重。此外,側支靜脈的豐富程度也影響臨床表現,同時CVD也會導致側支靜脈的[8]發展和增加。

透析通路的狹窄或閉塞嚴重影響ESRD患者的生存率,其治療方案應滿足安全緩解癥狀并維持透析通路的長期功能。由于CVD的發生位置主要在胸腔內,手術難度高且創傷大。因此,其主要治療手段是經皮血管成形術,包括PTA和PTS。

PTA使用球囊在血管較窄處進行擴張,是治療CVD最基礎的介入治療手段。由于PTA治療的低通暢率,通常會進行多次的再介入以保證血管通路的正常功能。為保證血管的長期通暢率,PTS應運而生,通過在病變處植入支架以提供長期支撐。2019年發布的KDOQI指南建議,當PTA術后存在>50%殘留狹窄或在術后3個月內再發狹窄時,應考慮實施PTS[9]。目前臨床上應用的血管支架有金屬裸支架和覆膜支架。治療CVD常用的金屬裸支架有Wallstent (Boston Scientific, Natick, MA)、Smart (Cordis, Johnson &Johnson, Miami, FL)、MemothermTM(Bard, Tempe, AZ)等,金屬裸支架治療中心靜脈疾病的3、6、12個月的初級通暢率分別為63%～100%、42%～89%、14%～73%,累積通暢率分別為73%～100%、55%～100%、31%～97%[10]。常用的覆膜支架有FLUENCY?(Bard, Tempe, AZ)和VIABAHN?(W. L. Gore and Associates, Flagstaff, AZ)等,覆膜支架治療中心靜脈疾病的3、6、12個月的初級通暢率分別為40%～100%、32%～100%、32%～56%,累積通暢率分別為70%～100%、55%～100%、39%～100%[10]。PTS失效的主要原因在于植入處的內膜過度增生,導致支架內再狹窄。PTS的長期通暢率要優于PTA,但臨床試驗結果顯示出較大差異性,這取決于支架的種類、材料、介入方式和技術等多種因素。

2 透析相關CVD的血管支架選擇與研發進展

基于血管疾病特點與臨床診療效果,理想的血管支架需要滿足以下基本要求:首先,需要有良好的組織和血液相容性,不會引起生物體的不良免疫反應,若為可降解支架,降解產物須無毒無害,能夠被生物體吸收或代謝;其次,具有良好的力學性能,支架需要提供足夠的徑向支撐力以保持管腔通暢,同時要有足夠的柔順性,以適應迂曲的血管,確保不會發生嚴重變形或斷裂;此外,支架的構型要符合正常血管的生理學特點,在防止平滑肌細胞過度增殖的同時,還需留有空間給內皮細胞貼壁生長,使支架內皮化;最后,支架原材料需來源廣泛且易于加工,適宜規模生產,以滿足不同的臨床需求[11]。

靜脈的血管壁比動脈的薄,抵抗外力的能力更弱,更易發生大的變形,且生理結構更加迂曲。因此相比于動脈支架,在選擇靜脈支架時應更多的考慮支架的擴張率,保證支架植入后不發生位移,其彎曲柔順性能也應更優。由于靜脈沿途所受的外力不均勻,除了整體的抗壓性能,還需考慮支架的局部抗壓性能[12]。

2.1 不可降解支架

臨床上常用的不可降解血管支架主要包括金屬裸支架、覆膜支架、藥物涂層支架等。金屬或合金類支架材料一般有:316L不銹鋼、鎳鈦合金、鉭合金及鈷合金等[13]。316L不銹鋼具有較高的強度和硬度,用于球囊擴張血管支架,其生物相容性和抗腐蝕性較好,加工簡單、成本低,因此,在冠脈和外周血管的應用十分廣泛。在CVD的治療中,球擴式支架更易變形、遷移,使用率低,而自膨式支架的使用較廣泛。第一代自膨式支架為鈷合金支架,其具有良好的生物相容性和抗腐蝕性能,能在X光和核磁共振下顯影,且強度高于316L不銹鋼,在保證相同徑向支撐力的條件下,其支架桿直徑可減小20%[14],提升了支架的柔順性,使其更適合于柔軟迂曲的靜脈。如治療外周血管狹窄的 Wallstent 支架[15],其編織構型以及材料特性帶來的高柔順性,使其適用于治療靜脈疾病,對于下腔靜脈非血栓性疾病在4～7年的通暢率可達90%,而血栓性疾病的通暢率也有74%～94%[16];第二代自膨式支架所用的材料為鎳鈦合金,其具有良好的形狀記憶效應和超彈性,單程形狀記憶效應與超彈性應變量均能達到8% ,而普通金屬應變量僅在 0.5% 以下[17];其具有優良的耐疲勞性能和核磁共振兼容性,且生物相容性和抗腐蝕性比316L不銹鋼更好,但由于其形狀記憶特性,在狹窄血管內釋放可能會過度擴張產生高應力,導致血管損傷,從而引起支架內再狹窄[18]。

金屬支架長期存留在血液中無法避免出現金屬腐蝕、金屬離子沉積體內、血管內凝血系統激活、平滑肌細胞增生等問題。為降低血管支架內再狹窄的發生率,許多研究提出對醫用金屬支架材料表面進行生物化改性處理,提高其血液相容性和生物穩定性。

覆膜支架是在金屬裸支架的基礎上,通過縫制或其它特殊工藝在裸支架表面固定與組織相容的薄膜。覆膜的存在可減少平滑肌細胞增生遷移至支架體內,避免支架內再狹窄。同時,血流能夠被薄膜限制在支架內,形成血流通道。在透析通路的應用方面,透析通路狹窄的成因之一是血液流速加快和流量增多帶來的應力刺激血管內膜和中膜的增生,而覆膜支架能夠有效地阻擋血流對血管壁的沖擊[19]。但覆膜支架對于極其迂曲的血管,易造成血管損傷,同時存在阻擋重要分支血管血流的風險,在治療假性動脈瘤時,可能導致瘤內的細菌感染[20],這些因素限制了覆膜支架在外周靜脈的應用。

除覆膜外,還可通過在支架表面增加藥物涂層提高支架性能。藥物洗脫支架由支架平臺、載藥基質和藥物或生物活性因子三部分構成。

藥物洗脫支架中,載藥基質通常采用高分子聚合物。而在藥物選擇上,根據其作用機制可采用免疫調節劑如:雷帕霉素及其衍生物(佐他莫司、依維莫司)、抗腫瘤藥物(如紫杉醇)、抗凝劑(如肝素)、抗炎性藥物(如地塞米松),此外,還能搭載生物活性因子(如血管內皮生長因子(VEGF)和抗CD34抗體)等[21],在保持支架力學性能的前提下,可實現對藥物的控釋,同時使用力學手段和藥物實現血管通道的重新構建。但也有研究表明,藥物洗脫支架會增加中晚期血栓的發生概率[22]。在中心靜脈疾病的治療方面,盡管其支架內再狹窄的機制還未探明,但臨床應用顯示,相比于金屬裸支架,藥物洗脫支架能夠有效地抑制中心靜脈支架內再狹窄,減少靶病變血運重建的間隔時間[23]。

2.2 可降解支架

血管支架長期置于體內會引起內膜的過度增生,導致支架內再狹窄。藥物洗脫支架雖然能通過藥物進行調控,但在藥物釋放完畢或涂層降解后,不可降解的部分仍留在體內,易產生內皮功能紊亂、凝血、慢性炎癥、血管與支架的機械性能不匹配等問題。對于中心靜脈疾病,可降解支架可為血管提供必要時長的徑向支撐力,待血管重構完成后,降解成對人體無害的成分并被吸收,避免了支架長期置于體內帶來的風險,是一種理想的治療手段,但要求支架的有效支撐時間與血管的早期重構和晚期重塑的時間之間有較高的切合度。

目前研究應用于可降解血管支架的金屬材料有:鎂基合金、鐵基合金和鋅基合金等。鎂合金支架的降解產物無毒害,且降解的鎂離子可在一定程度上抑制血管平滑肌細胞增生[24]。可降解鐵基金屬支架多為純鐵,鐵基金屬支架的降解速率非常慢。為提高支架的降解速率,需要設計制備方法、添加合金元素,新型的方法有粉末冶金法[25]和電鑄法[26]等。可降解鋅基支架目前僅有動物實驗[27-29],還未植入人體,無臨床應用。

相較于金屬,由人工合成高分子材料構建的支架一般具有更好的生物相容性,在治療中心靜脈狹窄中具有潛在應用價值。可降解的人工合成高分子材料有聚乳酸 (poly-lactic acid,PLA)、聚羥基乙酸(polyglycolicacid, PGA)、聚左旋乳酸(poly-L-lacticacid, PLLA)、聚乳酸一羥基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)、聚對二氧環己酮(Poly(p-dioxanone),PPDO)、聚己內脂 (polycaprolactone, PCL)、聚乙酰谷氨酸 (polyacetylglutamic-acid, PAGA)等,目前使用最廣泛的為PLLA。單一的材料各有優勢,若在制造血管支架材料時,將不同可降解高分子聚合物按比例進行混合共聚,即可通過調節比例來改善混合材料的力學和生物學性能。現有技術有靜電紡絲[30],皮/芯結構[31]等。但高分子聚合物無法在CT下成像,需要增加額外的標記物。在迂曲的血管中,還會出現輸送困難的情況,且未降解完全的支架殘片也可能導致血栓的發生。目前聚合物可吸收支架在冠狀動脈中遇到許多問題,但由于靜脈的尺寸更大且靜脈疾病的病理原理不同,支架內血栓發生的概率可能會更小,支架輸送的問題會相對簡單,但需重點考慮支架能否提供足夠的徑向支撐力。

2.3 靜脈用血管支架

動脈與靜脈之間功能、結構、力學性質、血流動力學和病理學等特征都有很大不同。理想的靜脈用血管支架在維持較大徑向支撐力的同時,需有足夠的柔順性來平衡,使支架貼合血管形狀,不發生支架扭結和橫截面面積減少。然而,當前基于動脈系統設計的血管支架為剛性,易造成支架貼壁不良和血管無法彎曲。近年來,正式上市的靜脈用血管支架主要包括VENITI?ViciTM(Veniti inc., St.Louis, MO, USA)、Zilver?VenaTM(Cook, Bloomington, IN, USA)、AbreTM(Medtronic, Minneapolis, MN)、Sinus-Venous?(OptiMed, Ettlingen, Germany)、VenovoTM(Bard Peripheral Vascular Inc,Tempe,USA)等,上述支架均基于髂靜脈設計,臨床表現良好[32-35],且長度、直徑、徑向力和柔順性均優于傳統動脈支架,滿足閉塞靜脈再通的需求,可為中心靜脈疾病的治療或中心靜脈專用的支架設計提供參考。

應用于血液透析通路的支架COVERATM以鎳鈦合金為基底,覆膜材料為聚四氟乙烯(ePTFE),有直型和喇叭型兩種構型,直形支架用于流出血管直徑等于或小于流入的血管,喇叭形支架用于流出血管直徑大于流入的血管。支架中間和兩端有鉭金屬示蹤標記,螺旋支柱和斜角橋使其更適應彎曲、壓縮和扭轉。一項針對64例移植物內瘺失功患者植入COVERATM的臨床研究顯示,干預6個月后初始通暢率為73.6%,效果良好[36]。

因靜脈為彈性血管,管徑較大且血流速度較慢,易導致靜脈血栓形成;理想的靜脈支架在保持恰當的生物力學性能之外,還需要涂層藥物或采用可降解材料,使得遠期靜脈恢復至生理狀態。研究符合靜脈力學特性的載藥生物可降解支架,今后可能會顯著地拓展PTS在透析相關靜脈疾病中的應用價值。

3 展望

CVD的發病機制尚不明確。作為癥狀性CVD的主要治療手段,PTA與PTS治療仍面臨術后血管再狹窄等問題,需要反復介入干預以維持通路通暢。新型器械,如新型藥涂球囊及高壓球囊在治療CVD患者復發性狹窄中的遠期療效尚需進一步驗證[37]。現有的血管支架多基于動脈特征設計,在徑向支撐力、柔順性、支架-血管相互受力方面的綜合性能尚不理想,是導致支架內再狹窄和影響遠期通暢性的重要因素。將基于支架內血栓形成、內膜增生、血管重構等機制的藥物涂層支架、生物可降解支架引入靜脈疾病,研發符合CVD力學特點的新型支架,將有助于改善PTS的遠期療效。