評估妊娠期高血壓疾病凝血功能狀態多項檢測指標的應用進展

賈云晰，楊亦青

(1.內蒙古醫科大學 基礎醫學院2023級，內蒙古 呼和浩特 010000；2.河北北方學院 醫學檢驗學院臨床檢驗教研室，河北 張家口 075000)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，發生率約為5%～12%。該組疾病包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發子癇前期及妊娠合并慢性高血壓[1-6]。HDP嚴重危害母嬰健康，是孕產婦和圍產兒死亡的重要原因。HDP基本病理生理變化中最重要的是全身小血管痙攣與血管內皮損傷。生理狀態下，機體血管內皮細胞的止血與抗血栓作用處于動態平衡。但在病理狀況下，動態平衡被打破，抗血栓作用減弱，止血作用增強，表現為血小板和凝血因子被激活，抗凝物質釋放減少、抗纖溶物質分泌增加等，最終導致血栓形成甚至彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)[7-8]。因此，應用便捷、高效的檢測項目準確評估HDP的凝血狀態，指導臨床進行早期適時的干預、減少孕婦并發癥的出現，改善孕婦與胎兒結局，一直是臨床研究的重點問題。因此，我們擬對近年來評估HDP凝血功能的多項檢測指標的應用進展進行綜述，以期為臨床決策提供參考。

1 凝血及纖溶系統指標的檢測

1.1 常規凝血4項[活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)]及D-二聚體(D-D)

APTT與PT分別為內源凝血系統和外源凝血系統的篩查實驗，TT可用來檢查機體是否存在異?？鼓镔|[9]。卡米拉等[10]研究結果顯示，正常妊娠組的APTT、PT明顯低于正常未孕組，但高于HDP組[11]，提示HDP患者的血液處于高凝狀態。梁福笑等[11]和張木珠等[12]的研究表明HDP組、正常妊娠組、正常未孕組的受檢對象TT結果無明顯差異；張洪開等[13]證實HDP組的TT高于正常妊娠組；而趙迎春等[14]證實HDP組的TT低于正常妊娠組。故HDP患者的TT變化規律還需進一步擴大樣本量進行深入探究。HDP患者的APTT、PT、TT檢測結果較健康人群發生顯著變化。

FIB是血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的受體，可介導血小板發生聚集[15]。FIB濃度升高表示凝血功能亢進，提示有血栓形成危險。D-二聚體是反映機體繼發性纖溶的特異性標志物[16]。曾幫智等[17]研究表明HDP患者會表現出血栓前狀態(prethrombotic state，PTS)或纖溶亢進，FIB、D-D水平高于正常孕婦，發生血栓及DIC的幾率更大。分娩后，HDP患者的FIB明顯降低達到正常水平，但D-D水平仍顯著高于正常孕婦。

1.2 纖溶酶原(plasminogen，PLG)

纖溶酶原激活物將PLG轉化為纖溶酶(plasmin，PL)，PL的主要作用是降解可溶性FIB或不溶性交聯纖維蛋白。PLG活性水平對判斷孕婦纖溶功能具有指導作用。研究發現[14]HDP組中PLG活性顯著低于正常妊娠組，提示HDP患者機體可能發生了原發或繼發性的纖溶亢進。PLG判斷繼發性纖溶的特異性不及D-二聚體。因此通過PLG和其他常規凝血指標的聯合檢測，或許能夠更好地評估HDP患者凝血與纖溶功能狀態。

2 抗凝系統指標的檢測

2.1 抗凝血酶(antithrombin，AT)

AT是在肝臟中合成的生理性抗凝物質，是處于凝血系統中心地位的凝血酶的主要抑制劑，是機體最重要的抗凝因子，AT-III水平降低提示血液處于高凝狀態[18]。由于HDP患者的凝血與抗凝系統失衡，故與正常孕婦相比，HDP患者的AT-III水平明顯降低，且隨病情加重進一步降低[19]。AT-III對HDP患者凝血功能的評估具備一定的意義。

2.2 蛋白C系統

除AT-Ⅲ外，蛋白C系統是機體發揮抗凝作用的另一重要系統，主要包括蛋白C(protein C，PC)、蛋白S(protein S，PS)、蛋白C抑制物(protein C inhibitor，PCI)以及血栓調節蛋白(thrombomodulin，TM)。羅曉華等[20]發現正常妊娠組與正常未孕組的PS、PC水平無明顯差異，提示PS、PC可能受妊娠影響較小；但HDP組中PS、PC的水平顯著低于正常妊娠組，表明PS、PC可能是引發HDP的危險因素；隨著病情的進展，PS、PC的變化卻并不明顯，提示雖然PS、PC水平在一定程度上可用于診斷HDP，但對判斷病情進展程度意義不大。

2.3 蛋白Z(protein Z，PZ)和蛋白Z依賴性蛋白酶抑制劑(protein Z-dependent protease inhibitor，ZPI)

PZ是一種維生素K依賴的糖蛋白，與ZPI結合形成Ⅹa-ZPI-PZ復合物而滅活凝血因子Ⅹa[21-22]。研究表明正常妊娠組PZ、ZPI顯著高于正常未孕組[20，23]，同時也顯著高于HDP組，且與HDP病情嚴重程度呈負相關[24-25]。但黃斌倫等[26]的研究結果卻表明正常妊娠組與正常未孕組的血清PZ水平無明顯差異。故PZ的確切作用還需進一步探究。

3 凝血相關因子的檢測

3.1 富亮氨酸重復序列相互作用蛋白1(LRRFIP1)

LRRFIP1可與血小板膜表面相應的受體蛋白結合，從而改變血小板的骨架結構，導致血小板的凝血功能發生變化[27]。吳怡等[28]比較HDP組與正常孕婦組的血漿LRRFIP1水平，發現前組高于后組，且隨著病情的進展，LRRFIP1水平升高。該實驗結果提示HDP患者體內的LRRFIP1可能發生了表達異常，導致患者處于血液高凝狀態。雖然LRRFIP1有望成為評估HDP患者凝血狀態的新型檢測指標，但由于LRRFIP1發揮作用的具體靶標和機制尚未明確，所以還需更多研究來闡明LRRFIP1的應用價值。

3.2 血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)

vWF是由巨核細胞和血管內皮細胞產生的糖蛋白。作為特異性的血管內皮損傷敏感標志物[29]，除介導血小板與內皮下膠原粘附，還能作為載體起到穩定凝血因子Ⅷ的作用。此外，vWF還能結合血小板膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa，參與血小板的聚集過程[30]。正常孕婦vWF水平升高[31]，這是一種自我生理保護機制，有利于分娩時的快速止血并加強子宮內膜的修復和再生。近年來，諸多研究表明[10，32-33]HDP患者的vWF水平較正常孕婦明顯上升。當患者病情加重時，vWF水平升高，提示血管受損在HDP的發生發展過程中可能扮演重要角色，vWF可能對HDP患者凝血狀態的評估具備一定價值。

3.3 炎性因子

3.3.1 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)

TNF-α是一類與系統性炎癥有關的細胞因子，主要由活化的巨噬細胞產生。IL-6是由活化T細胞和成纖維細胞分泌的細胞因子。在HDP期間，由于胎盤血流灌注不足導致胎兒缺血缺氧，從而引發TNF-α、IL-6和其他炎性因子釋放入血[34]。首先，TNF-α與血管內皮細胞上的受體相互作用，使得血管功能發生紊亂、內皮細胞受損。其次，TNF-α可促進血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)和縮血管活性因子內皮素-1(endothelin 1，ET-1)的生成。再次，IL-6可導致血管細胞粘附分子-21(vascular cell adhesion molecule 21，VCAM-21)濃度升高。上述因素都可作為HDP發生的基本條件[35]。Shi等[36]發現HDP患者TNF-α、IL-6水平明顯高于正常孕婦，且隨病情加重變化更明顯，表明炎性因子不僅參與HDP的發生，而且與疾病嚴重程度相關。監測TNF-α和IL-6變化有望為HDP凝血狀態的評估提供有價值的信息。

3.3.2 中性粒細胞胞外誘捕網(neutrophil extracellular traps，NETs)

NETs是一種經顆粒衍生蛋白修飾的DNA支架組成的胞外網狀結構，在發生炎癥應答或機體感染時，由中性粒細胞受誘導活化后形成[37]。Th?lin等[38]證實NETs的抗炎特性與血栓前狀態(prethrombotic state，PTS)緊密相關，能夠為凝血相關因子(如vWF)、紅細胞、細胞外囊泡和血小板提供支架，加速血栓形成。一些研究[39-41]驗證了Th?lin的觀點，Vokalova等[42]證實子癇前期胎盤中的NETs水平升高。因此，NETs與HDP的PTS以及血栓形成可能存在相關性，但NETs是否可用于預測HDP的發生及預后，還需深入研究。

4 其他指標的檢測

4.1 血栓彈力圖(thromboela stogram，TEG)

TEG是記錄血凝塊機械阻抗在不同時間下變化的圖像，能夠通過少量全血動態反映機體的血液凝固全貌[43]。TEG主要參數及作用如下：R值可對凝血因子的綜合作用進行評價；K值能夠反映血凝塊達到一定強度時的速度；α角與K值關系密切，可與K值聯合體現FIB功能；MA值主要與血小板聚集功能有關，反映已形成血凝塊的最大強度。

王靜等[44]對HDP患者常規凝血指標與TEG參數的關聯性進行分析，R值與APTT、PT、TT呈正相關，與FIB無相關性；K值與PT、TT無相關性，但與APTT呈正相關，與FIB呈負相關；MA值、α角雖與APTT、PT、TT無相關性，但兩者與FIB呈正相關。一些研究[45-48]也表明HDP患者凝血常規指標與TEG參數具有相關性，但鑒于各研究的差異性，還需進一步擴大樣本量加以驗證。

高麗欽等[45]研究表明，HDP組TEG參數R值、K值顯著低于正常妊娠組，而α角、MA值高于正常妊娠組。TEG參數與HDP類型及嚴重程度相關，輕、重度子癇前期組的R值、K值顯著低于妊娠高血壓組，但α角、MA值顯著升高；重度子癇前期組R值、K值低于輕度子癇前期組，α角、MA值更高。TEG可為不同類型HDP患者凝血狀態評估提供更為全面的信息。

4.2 血液流變學

血液流變學是對血液流動的物理狀態進行檢查的一種方法，研究范圍包括血液的凝固性、黏稠度、粘滯性、流動性等。孫艷華等[49]研究顯示，與正常妊娠組及輕度子癇前期組相比，重度子癇前期組的檢驗參數如紅細胞電泳時間、血沉K值、低切黏度與低切還原黏度均明顯升高。此外，輕、重度子癇前期組中血液黏稠度顯著高于正常妊娠組。輕度與重度子癇前期組紅細胞聚集指數存在顯著差異。HDP患者血液流變學高凝、流動性差的特征隨病情嚴重程度的加劇而更加突出，血液流變學可用于評估HDP病情發展[50]。

5 結 語

與正常孕婦相比，HDP患者呈現出更嚴重的血液高凝狀態，更易發生血栓乃至DIC，嚴重影響母嬰健康。因此，選擇高特異性的檢測指標精準評估HDP患者的凝血狀態對疾病輔助診斷、病情發展監測乃至預后判斷具有重要意義。雖然上述指標均與HDP相關，在HDP發生發展過程中呈現不同程度的變化，但精準評估HDP患者類型、不同病程發展階段的凝血狀態，制定合理可行的常規檢測方案，還需不斷深入探討。例如對大量臨床標本和實驗數據進行統計分析，挖掘特異性強、敏感度高的新型檢測指標等，從而為HDP的血液學檢驗奠定更為堅實的基礎。