黃酮類化合物的生物活性概述

李 偉

（黑龍江省農業科學院畜牧獸醫分院，黑龍江 齊齊哈爾 161005）

黃酮類化合物是羥基化的酚類物質，一般由植物在響應微生物感染或生物、非生物脅迫時合成。黃酮類化合物具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗突變、抗血栓、抗病毒、抗菌等［1］。2020 年農業農村部第194 號公告實施，除中藥外的所有促生長類藥物飼料添加劑全部停止使用。黃酮類化合物作為植物次生代謝產物，具有天然無抗性，是不可多得的飼料添加劑。本文綜述了黃酮類化合物的生物活性，為其進一步開發利用提供依據。

1 黃酮類化合物的生物活性

1.1 抗氧化 黃酮類化合物具有許多生化特性，但幾乎所有對其最好特性的描述都是作為抗氧化劑的能力。黃酮類化合物的抗氧化活性取決于核結構中官能團的排列，羥基的構型、取代和總數顯著影響抗氧化活性的機制，如自由基清除和金屬離子螯合能力。B環羥基構型是清除活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的最重要的決定因素，因為它為羥基、過氧基和過氧亞硝酸根自由基提供氫和電子，穩定它們并產生相對穩定的自由基。黃酮類化合物抗氧化作用的機制包括：（1）通過抑制酶或螯合參與自由基生成的微量元素來抑制ROS 形成；（2）清除活性氧；（3）抗氧化防御的上調或保護［2］。

1.2 抗病毒 黃酮類化合物如槲皮素、蘆丁和柚皮素等，具有廣泛的抗病毒活性，其分子機制主要在于抑制病毒神經氨酸酶、蛋白酶和DNA/RNA聚合酶，以及修飾各種病毒蛋白。不同黃酮的混合物或黃酮與抗病毒藥物的組合可增強其抗病毒效果［3］。許多黃酮類化合物被發現通過主要抑制酶“3-糜蛋白酶樣蛋白酶（3CLpro）和木瓜蛋白酶類蛋白酶（PLpro）”對SARS 和MERS CoV產生作用，其中槲皮素、草本素和異伐沙爾酮是最有前途的具有抗冠狀病毒潛力的類黃酮［4］。

1.3 抗潰瘍 消化性潰瘍的特征是胃腸道黏膜糜爛，可能到達肌肉層，病因是多方面的。幽門螺桿菌感染和非甾體抗炎藥的使用是消化性潰瘍發生和發展的最重要的誘因之一。黃酮類化合物能夠通過多種作用機制保護胃和十二指腸黏膜免受模擬人類潰瘍的不同誘導模型的影響。因此，黃酮類化合物可用作預防藥物或膳食補充劑，以預防消化性潰瘍的發展及復發［5］。

1.4 抗抑郁 有研究表明腦源性神經營養因子（BNDF）參與黃酮的抗抑郁作用，這種機制與臨床抗抑郁藥物的作用相似。BDNF調節神經遞質和受體活性，并參與海馬體和大腦皮層中5-羥色胺能、去甲腎上腺素能和多巴胺能通路的激活和神經發生。服用常規抗抑郁藥物（如氟西汀和西酞普蘭）后，激活BDNF和TrkB蛋白，從而減輕大多數抑郁癥癥狀。一些黃酮（例如7，8-二羥基黃酮）也作為TrkB 受體激活劑，刺激海馬體的神經發生。這些發現為開發治療抑郁癥的替代治療方案提供了新的可能性，某些黃酮類化合物將會成為治療抑郁癥的安全替代品［6］。

1.5 抗肥胖 大多數常見的黃酮類化合物對肥胖有顯著的作用，可以降低體外和體內模型的體重、脂肪和甘油三酯、膽固醇的含量。黃酮對肥胖的影響可以通過不同的機制來觀察：減少食物攝入和脂肪吸收，增加能量消耗，調節脂質代謝或調節腸道微生物群。

1.6 抗炎 炎癥是機體組織對有害刺激的復雜生物反應，如病原體感染、細胞受損、組織損傷和化學刺激，這是由免疫細胞從血管中遷移并在組織損傷部位釋放化學介質所產生的保護性反應。黃酮類化合物對炎癥相關疾病如鼻炎、回腸炎/結腸炎、類風濕性關節炎等有重要作用，主要是炎癥細胞的募集，ROS、RNS和促炎細胞因子的釋放，消除外來病原體并修復受損組織。已知橙皮苷、木犀草素和槲皮素具有此類抗炎特性，它們主要影響參與炎癥產生過程的酶系統。黃酮還抑制參與細胞活化的磷酸二酯酶來對抗炎癥［7］。

1.7 抗癌 癌癥仍然是全球醫療系統負擔沉重的主要疾病之一，其全球發病率和死亡率居高不下?；钚匝酰≧OS）在癌癥的發生和發展中起著重要作用。黃酮類化合物具有既定的抗癌和抗氧化能力，可以通過抑制ROS 水平來抑制癌癥，它調節活性氧（ROS）清除酶活性，參與阻止細胞周期，誘導細胞凋亡、自噬，并抑制癌細胞增殖和侵襲。黃酮類化合物在ROS 穩態方面具有雙重作用，它們在正常條件下充當抗氧化劑，是癌細胞中觸發凋亡途徑和下調促炎信號通路的有效促氧化劑，有時也會引發過度的氧化應激，導致惡性細胞死亡［8］。

1.8 抗菌 中國疾病預防控制中心（CDC）估計，醫院獲得性感染的20%病原體為多藥耐藥菌株（MDR），而新型抗生素的開發還沒有進展。許多黃酮類化合物顯示出很強的抗菌作用，它們能夠抑制細菌毒力因子，如金黃色葡萄球菌的溶血活性［9］。盡管研究最多的是天然黃酮類化合物，但半合成或合成黃酮類化合物已被證明具有巨大的潛力，可以抑制甚至殺死濃度低于1 μg/mL的微生物，這些黃酮的取代基通常包括羥基、鹵素或其他雜原子環，如吡啶、哌啶等，然而取代基的多樣性使得很難就其結構-活性關系得出明確的結論［10］。

1.9 抗瘧 瘧疾是一種嚴重的傳染病，據世界衛生組織（WHO）統計，全球約40%的人口生活在瘧疾流行地區。人類瘧疾是由瘧原蟲屬的五種原生動物引起的，即惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、三日瘧原蟲和諾氏瘧原蟲。惡性瘧原蟲是最廣泛和最致命的物種，它會導致潛在的致命瘧疾，如腦瘧疾以及全世界大多數與瘧疾有關的死亡，死亡率占20%～50%。惡性瘧原蟲菌株在很短的治療時間內就會對目前可用的抗瘧藥物產生不同程度的耐藥性［11］。黃酮類化合物具有一定的抗瘧性，它生成一個共同特征的藥效團，這些藥效團進一步對接在惡性瘧原蟲烯醇ACP還原酶（FabI）蛋白的活性位點，通過抑制FabI 活性來發揮抗瘧活性［12］。

1.10 抗糖尿病 糖尿病是由于胰島素合成、分泌受限，與受體結合的缺陷或胰島素抵抗的增加而導致的血糖升高。天然黃酮類化合物具有抗糖尿病作用，有能力預防糖尿病及其并發癥。黃酮類化合物通過調節糖代謝、肝酶活性和脂質分布來改善糖尿病及其并發癥的發病機制［13］。

1.11 保肝 黃酮類化合物對多種因素引起的肝損傷具有顯著的保護作用。可以通過提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽S-轉移酶和谷胱甘肽過氧化物酶的水平來增強肝臟的抗氧化功能，通過調節血紅素加氧酶-1、細胞色素P450和端粒酶等酶活性來提高胰島素敏感性并抑制肝星狀細胞活化，通過抑制腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ和白介素-6的表達來減少炎癥反應，通過控制基因-p53基因、核因子κB 和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 信號傳導途徑來介導細胞凋亡和自噬，這將為肝損傷的治療提供一種替代途徑［14］。

1.12 降血壓 黃酮是一種具有生物活性的多酚化合物，普遍存在于膳食植物和草本植物中。經常食用黃酮類化合物可保護心血管，并減少許多心血管疾病的發病或進展，尤其是高血壓。研究表明，花青素攝入與心肌梗死（MI）風險之間存在反向關聯。人類隨機對照試驗（RCT）表明，兒茶素和槲皮素具有顯著的降壓作用。

1.13 保護神經 神經退行性疾病包括阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森病（PD）、亨廷頓病（HD）和肌萎縮側索硬化癥（ALS），目前尚無減緩或預防疾病發展的治療方法。年齡是這些疾病發展的最強風險因素，衰老的大腦中發生了許多不同的變化，會增加神經退行性疾病發生的風險，因此針對單個變化的治療不太可能有效。黃酮類化合物具有廣泛的活性，可以特別有效地阻斷與神經退行性疾病相關的途徑［15］。天然黃酮類化合物對AD或其他神經疾病的患者顯示出許多重要的作用?？傊?，黃酮類化合物及其衍生物具有作為神經系統疾病活性劑的潛力［16］。

1.14 免疫調節 為了驗證黃酮類化合物的免疫調節作用，采用體內動物模型和體外細胞模型來評價黃芪總黃酮（TFA）的免疫調節和抗炎活性。體內實驗表明，TFA 可增強小鼠巨噬細胞吞噬指數、遲發型超敏反應、血清溶血素水平和免疫器官指數，并減輕小鼠耳水腫、大鼠爪水腫和大鼠肉芽腫形成。體外實驗表明，TFA 刺激未刺激的RAW264.7 巨噬細胞中NO 和細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ的產生，并以劑量依賴性方式抑制由LPS刺激的RAW264.7巨噬細胞中這些炎癥介質的過度產生，而不產生細胞毒性。由此說明TFA 具有潛在的免疫調節和抗炎作用，其他黃酮類化合物的免疫調節活性亦可進一步證明［17］。

2 小結與展望

本文重點介紹了黃酮類化合物的生物活性和藥理作用，它們對動物的健康和生長發育具有重要作用，但許多結論是通過體外試驗或者動物模型獲得的，仍然具有一定的局限性，需要進行更多的、持續時間更長的隨機對照臨床試驗以及更加先進的實驗技術來證實和量化，并通過計算機輔助方法進行藥物動力學分析，探明其作用機制。黃酮類化合物具有如此多的功效，應繼續加強研究，并應用于飼料和獸藥生產，推動畜牧業可持續發展。