早期預防性應用枸櫞酸咖啡因對早產兒BPD的防治作用及炎癥因子的影響*

劉春子 何帆

早產兒是指妊娠37 周前出生的活產嬰兒[1]。隨著生活節奏的加快、高齡產婦增多使得早產兒的發生率也呈現持續上升趨勢[2]。由于早產兒的器官功能和適應能力較足月兒欠缺，常須予以早產兒特殊處理，隨著現代醫療技術的發展，早產兒的救治水平得以明顯提升，但存活下來的一部分極早早產兒或超早產兒常合并嚴重并發癥影響其生存[3-4]。支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產兒最為常見且嚴重的并發癥之一，BPD 可明顯增加早產兒肺部感染率，影響機體肺功能，嚴重威脅患兒健康[5]。目前BPD 的預防與治療是新生兒科研究的熱點問題，主要的防治措施包括保護性肺通氣策略、皮質類固醇及支氣管擴張劑等，但也存在損傷肺組織、影響肺功能等缺陷，因而尚未形成統一的治療方案[6-7]。枸櫞酸咖啡因是一類甲基黃嘌呤類藥物[8]，是臨床治療早產兒呼吸暫停的常用藥物，具有起效快、生物利用度高等優點，可有效興奮呼吸中樞，增加通氣量，目前臨床研究已證實其對BPD 的預防有一定效果[9]，但關于枸櫞酸咖啡因的使用時機仍處于研究階段，尚無統一定論。基于此，本研究著重探討了是否使用枸櫞酸咖啡因及不同的使用時機對早產兒BPD 的防治作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年1 月-2022 年2 月江西省兒童醫院收治的80 例早產兒為觀察對象。診斷標準：符合文獻[10]《支氣管肺發育不良的治療現狀》中早產兒合并BPD 的相關標準。納入標準：出生胎齡＜34 周，且體重低于2 000 g。排除標準：（1）圍生期重度窒息；（2）母親孕期有煙酒史；（3）一級親屬存在哮喘或其他遺傳代謝疾病。按照治療方法的不同分為對照組（25 例，予以常規治療）和治療組A 組（28 例，在出生后72 h 內予以枸櫞酸鈉咖啡因治療）與治療B 組（27 例，在出生72 h 后予以枸櫞酸鈉咖啡因治療）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。入組前均獲得監護人同意并簽訂知情告知。

1.2 方法 三組早產兒根據病情需要給予呼吸支持治療、常規營養支持、放置暖箱、抗感染治療，必要時予以營養支持，糾正貧血和低蛋白血癥；對照組患兒給予維生素D 滴劑[生產廠家：國藥控股星鯊制藥（廈門）有限公司，批準文號：國藥準字H20173093，規格：每粒含維生素D3800 IU]預防，給藥時將膠囊剪開，囊內液體滴入患兒口中，800 IU/次，1 次/d，服用3 個月。

治療組均在對照組基礎上予以枸櫞酸咖啡因注射液[ 倍優諾，生產廠家：意大利Chiesi Farmaceutici SpA 公司，進口藥品注冊證號：國藥準字H20181129，規格：1 mL∶20 mg]治療，治療A組在早產兒出生72 h 內予以靜脈注射枸櫞酸咖啡因注射液，首次給藥劑量為20 mg/kg，每次注射在30 min 內完成；維持量為10 mg/kg，1 次/d，糾正胎齡至34 周時停用。治療B 組在出生72 h 后予以倍優諾治療，劑量用法和頻次同治療A 組。

三組均根據情況予以機械通氣，當早產兒呼吸自主且節律規整，吸入氧濃度＜30%，呼吸頻率＜15 次/min，呼氣末正壓降至3～4 cmH2O，無血氧飽和度下降時撤機，并改為持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療。

兩組患者隨訪3 個月。

1.3 觀察指標及評價標準（1）BPD 的診斷和程度：診斷標準，任何形式的氧依賴（吸氧濃度＞21%）時間超過28 d；分度標準：出生胎齡＜32 周評估時間為矯正胎齡36 周或出院時的氧療情況評定，出生胎齡≥32 周評估時間為出生后＞28 d、＜56 d 或出院時，輕度為無須吸氧，中度為吸氧濃度＜30%；重度為吸入氧濃度超過30%，或仍需要正壓通氣治療。依據上述標準比較三組BDP 的發生率及不同分級占比。（2）呼吸支持情況：記錄并比較三組機械通氣時間、CPAP 時間、總需氧時間（機械通氣時間+CPAP 時間+常壓給氧時間）。（3）并發癥：比較三組早產兒出現視網膜病、顱內出血、腦室周圍白質軟化等并發癥的發生率。（4）炎癥指標：治療前和治療第5 天分別采集早產兒靜脈血2 mL，3 000 r/min 離心處理10 min 后分離血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，酶聯免疫試劑盒均購自上海酶聯生物科技公司，檢測過程均由專業檢驗科人員按照試劑盒操作說明進行測定。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0 統計工具分析數據，計量資料用（）表示，組內比較采用配對t檢驗，多組間計量數據采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數數據采用率（%）表示，進行χ2檢驗，三組BPD 不同分度間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 三組早產兒一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組早產兒一般資料比較

2.2 三組BPD 發生情況 治療B 組與對照組BPD的發生 率[25.93%（7/27）、52.00%（13/25）]差異無統計學意義（P＞0.05），治療A 組BPD 發生率[21.43%（6/28）]低于對照組（P＜0.05）。三組間BPD 分度比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療A 組BPD 分度情況優于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 三組BPD分度比較[例（%）]

2.3 三組呼吸支持情況比較 治療A 組和治療B 組機械通氣時間、CPAP 時間和總需氧時間均短于對照組（P＜0.05），治療A 組機械通氣時間、CPAP 時間和總需氧時間均短于治療B 組（P＜0.05），見表3。

表3 三組呼吸支持情況比較[d，（）]

表3 三組呼吸支持情況比較[d，（）]

*與對照組比較，P＜0.05；#與治療B 組比較，P＜0.05。

2.4 三組并發癥發生率比較 治療A 組和治療B 組并發癥發生率均低于對照組，但差異均無統計學意義（χ2=0.948、0.253，P=0.330、0.695），見表4。

表4 三組并發癥發生率比較[例（%）]

2.5 三組治療前和治療第5 天炎癥指標比較 三組治療前IL-6、IL-8 和TNF-α 水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05），治療第5 天，治療A 組和治療B 組IL-6、IL-8 和TNF-α 均低于對照組，且治療A 組上述炎癥指標均低于治療B 組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 三組治療前和治療第5天炎癥指標比較（）

表5 三組治療前和治療第5天炎癥指標比較（）

*與本組治療前相比，P＜0.05；#與對照組同時間相比，P＜0.05；△與治療B 組同時間相比，P＜0.05。

3 討論

BPD 作為影響早產兒存活率和生活質量的嚴重并發癥之一[11]，近年也備受的關注，合并BPD患兒可表現為肺功能異常、運動受限及肺動脈高壓等癥[12]。據相關報道，重度BPD 患兒的病死率高達25%[13]，因此，如何對早產兒BPD 進行有效防治是臨床關注的焦點。既往研究指出，BPD 的防治要點主要是圍繞減輕肺組織損傷和促進肺發育而展開，呼吸機支持治療有助于改善患兒呼吸功能，但因早產兒呼吸中樞尚未發育充分，仍需要配合藥物治療[14]。枸櫞酸咖啡因具有良好的興奮呼吸中樞的作用，能夠通過阻斷腺苷受體進而促進多種神經遞質的釋放，刺激延髓呼吸中樞[15]。但關于枸櫞酸咖啡因的使用時機目前并無準確的標準，本研究分別采取不同時機對早產兒進行枸櫞酸咖啡因的治療，也進一步證實了枸櫞酸咖啡因防治BPD 的有效性。

Kou 等[16]的研究對有復發性呼吸暫停風險的早產兒出生后8 h 內即予以枸櫞酸咖啡因治療，結果顯示早期預防性使用此藥可降低早產兒呼吸暫停的風險和BPD 的發生率。本研究結果示，治療A 組BPD 發生率低于對照組，BPD 分度優于對照組，機械通氣時間、CPAP 時間和總需氧時間均短于對照組，表明產后盡早預防性使用枸櫞酸咖啡因有助于降低BPD 的發生率和嚴重程度，縮短呼吸支持時間，有利于早產兒自主呼吸的恢復。分析原因為早產兒吸入高濃度氧或者長期輔助機械通氣，以誘導大量炎性介質進入肺組織，影響肺上皮細胞和內皮細胞等的分化，導致肺組織纖維化并引發肺損傷；另外，高氧環境下易加劇機體氧化應激反應，影響肺泡數量并可能導致肺實質損害[17]。枸櫞酸咖啡因能夠通過非特異性的阻斷腺苷受體，引發去甲腎上腺素、5-羥色胺和谷氨酸等神經遞質釋放，進而刺激延髓呼吸中樞，使感受器對二氧化碳的敏感性增加，進而減少呼吸抑制的發生，這有利于早產兒盡早脫離呼吸機，減少長期機械通氣和高氧狀態的刺激；咖啡因還可減弱高氧誘導下的細胞凋亡，尤其是早期咖啡因治療能夠通過減弱內質網應激反應進而對處于發育中的肺組織起到保護作用，出生后盡早應用咖啡因治療也可明顯改善早產兒的每分通氣量、潮氣量等肺功能指標[18]，由此可認為，早期預防性應用枸櫞酸咖啡因能夠通過減少機械輔助呼吸從而減輕肺組織的損傷，以降低BPD 的發生率。

李靜[19]研究結果表明，IL-6 水平的升高是早產兒發生BPD 的危險因素。本研究中數據結果顯示，治療A 組早產兒治療第5 天IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均低于對照組和治療B 組，這表明早期應用枸櫞酸咖啡因可以通過降低炎癥指標減輕肺損傷。分析原因為早產兒長時間的高濃度吸氧狀態可引發一系列炎癥反應，誘導IL-6、IL-8 和TNF-α 的等炎癥因子的釋放，促使大量的炎癥細胞進入肺組織，誘發細胞凋亡并減少肺上皮細胞的增殖，影響肺上皮細胞的數量和功能，也不利于內皮細胞和間充質細胞的生存與分化，導致肺泡和肺毛細血管的發育受到抑制，造成肺損傷并影響肺功能。而盡早應用咖啡因能夠降低氧化后流入肺組織的趨化因子和白細胞表達水平，并減弱炎性因子介導的細胞凋亡，咖啡因生物利用度高，在出生后盡早使用能夠降低氣道阻力，改善氣道的高反應狀態，由此可見，盡早應用枸櫞酸咖啡因能夠減輕炎癥介質的釋放改善肺功能。楊蛟等[20]的研究結果表明，早產兒視網膜病變、顱內出血等并發癥與早產兒BPD 密切相關；本研究中雖然治療A 組和治療B 組并發癥發生率均低于對照組，但差異均無統計學意義，分析主要由于每組納入的樣本量數量較少有關，因此，后續有待進一步擴大樣本量進行深入分析。綜上所述，于早產兒出生后72 h 內預防性應用枸櫞酸咖啡因可有效防治早產兒BPD，利于改善其呼吸支持系統，降低炎癥指標水平，這能夠為臨床早產兒BPD 的防治提供理論指導。