九味固金膠囊聯(lián)合噻托溴銨吸入粉霧劑治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的臨床觀察※

周波波，孫耀琴，薛曉明，孟麗紅，趙勤萍，關(guān) 煒，張 莉，陳 旭，張羅丹，尚 芳

（1.山西省中醫(yī)藥研究院，山西 太原 030012；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中 030619）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的發(fā)病率、死亡率均較高，其主要臨床特征為氣流持續(xù)受限，癥見咳嗽、咳痰、氣喘等。目前，COPD的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)階段主要從氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、自噬等方面進(jìn)行研究，這些都與患者機(jī)體的免疫功能有關(guān)。西醫(yī)治療COPD以吸入支氣管擴(kuò)張劑為主，但長期應(yīng)用此類藥物存在一定的不良反應(yīng)和耐藥性，會(huì)導(dǎo)致患者病情反復(fù)發(fā)作，不能有效控制疾病的慢性進(jìn)展及減少急性加重次數(shù)。中醫(yī)學(xué)“緩則治本”“未病先防”理念在提高COPD穩(wěn)定期患者的免疫力方面有一定優(yōu)勢。九味固金膠囊是山西省中醫(yī)院院內(nèi)中藥制劑，具有延緩COPD病情進(jìn)展的作用。本研究探討九味固金膠囊聯(lián)合噻托溴銨吸入粉霧劑治療COPD穩(wěn)定期的臨床療效及其對患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年12月至2020年12月就診于山西省中醫(yī)院門診及住院部的88例COPD穩(wěn)定期患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組44例。治療期間對照組脫落兩例，實(shí)際完成觀察42例，其中男27例，女15例；年齡45～73歲，平均（60.55±9.22）歲；病程4.0～15.0年，平均（9.26±3.25）年；病情嚴(yán)重程度Ⅱ級28例，Ⅲ級14例。治療組男29例，女15例；年齡42～75歲，平均（60.76±6.85）歲；病程3.5～13.0年，平均（8.17±3.61）年；病情嚴(yán)重程度Ⅱ級30例，Ⅲ級14例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)（SZYLY2019KY-0203）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[1]中COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。癥見慢性咳嗽、咳痰、氣喘，有污染環(huán)境接觸史；使用支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%；胸部CT提示肺氣腫；排除其他肺部疾病。COPD穩(wěn)定期標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽、咳痰和氣喘等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，癥狀基本恢復(fù)至疾病急性加重前的狀態(tài)。

（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（第2版）中有關(guān)肺脹、喘證的證候標(biāo)準(zhǔn)[2]。診斷要點(diǎn)：①喘息，氣短，動(dòng)則加重；②乏力，或自汗，動(dòng)則加重；③易感冒，惡風(fēng)；④腰膝酸軟；⑤耳鳴，頭昏或面目虛浮；⑥小便頻數(shù)、夜尿多，或咳而遺溺；⑦舌質(zhì)淡、舌苔白，脈沉細(xì)或細(xì)弱。至少具備①②③中的兩項(xiàng)，以及④⑤⑥⑦中的任意兩項(xiàng)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴支氣管擴(kuò)張、哮喘、胸腔積液及肺膿腫等疾病者；心、腦、肝、腎等器官有嚴(yán)重疾病者；精神疾病患者；嚴(yán)重感染或合并腫瘤者；既往行胸科手術(shù)者；同期參與其他臨床研究者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予噻托溴銨吸入粉霧劑（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090279，18 μg/粒）吸入治療，每次1粒，每日1次，治療3個(gè)月。

2.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用九味固金膠囊（山西省中醫(yī)院，晉藥制字AZ20080292，0.5 g/粒）口服治療，每次4粒，每日3次，治療3個(gè)月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分。臨床癥狀（咳嗽、咳痰、氣喘、易感冒、腰酸）按無、輕、中、重度分別計(jì)0、2、4、6分。積分越高表明證候越嚴(yán)重。②呼吸困難程度評分。采用改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問卷（mMRC）評價(jià)兩組患者治療前、治療3個(gè)月及隨訪3個(gè)月呼吸困難程度，0～4分，評分越高表明呼吸越困難。③生活質(zhì)量評分。采用慢性阻塞性肺疾病評估測試問卷（CAT）對兩組患者治療前及治療1、3個(gè)月的生活質(zhì)量進(jìn)行評估，根據(jù)患者臨床癥狀進(jìn)行評分，0～5分，評分越高表明生活質(zhì)量越差。④外周血T細(xì)胞亞群指標(biāo)水平。分別于治療前、治療1個(gè)月和治療3個(gè)月后檢測兩組患者。

3.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》擬定[3]。證候積分減分率＝（治療前證候積分－治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。臨床控制：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀消失，證候積分減分率≥95.0%；顯效：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，70.0%≤證候積分減分率＜95.0%；有效：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀好轉(zhuǎn)，30.0%≤證候積分減分率＜70.0%；無效：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀減輕不明顯，證候積分減分率＜30.0%。總有效率＝（臨床控制例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

（1）臨床療效比較 治療組總有效率為95.45%（42/44），高于對照組的80.95% （34/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者臨床療效比較

（2）mMRC、CAT評分比較 治療前，兩組患者mMRC、CAT評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個(gè)月、隨訪3個(gè)月，兩組患者mMRC、CAT評分均較治療前降低，且治療組均低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者各時(shí)間點(diǎn)呼吸困難程度、生活質(zhì)量評分比較（分，±s）

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者各時(shí)間點(diǎn)呼吸困難程度、生活質(zhì)量評分比較（分，±s）

注：1. mMRC，改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問卷；CAT，慢性阻塞性肺疾病評估測試問卷。2. 與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組同期比較，▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 mMRC評分 CAT評分治療組 44 治療前 1.70±0.38 21.68±4.10治療3個(gè)月 0.96±0.23△▲ 15.89±3.66△▲隨訪3個(gè)月 0.68±0.11△▲ 13.20±3.73△▲對照組 42 治療前 1.79±0.33 20.88±6.10治療3個(gè)月 1.33±0.15△ 19.49±5.92△隨訪3個(gè)月 1.29±0.22△ 17.40±4.85△

（3）T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1、3個(gè)月，兩組患者均較治療前升高，且治療組均高于同期對照組；兩組患者均較治療前降低，且治療組低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者治療各時(shí)間點(diǎn)T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)水平比較（±s）

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者治療各時(shí)間點(diǎn)T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組同期比較，▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 CD＋3（%） CD＋4（%）治療組 44 治療前 58.23±8.23 26.92±9.23治療1個(gè)月 67.90±10.70△▲ 34.96±8.54△▲治療3個(gè)月 71.67±8.50△▲ 39.01±8.14△▲對照組 42 治療前 60.90±8.75 27.54±9.78治療1個(gè)月 62.89±8.75△ 31.54±10.95△治療3個(gè)月 64.91±9.72△ 33.64±10.95△組別 例數(shù) 時(shí)間 CD＋8（%） CD＋4/CD＋8治療組 44 治療前 52.53±11.58 0.50±0.07治療1個(gè)月 44.27±12.14△▲ 0.83±0.30△▲治療3個(gè)月 35.94±12.25△▲ 1.20±0.46△▲對照組 42 治療前 51.13±12.01 0.51±0.10治療1個(gè)月 49.37±11.53△ 0.63±0.12△治療3個(gè)月 47.25±11.34△ 0.71±0.12△

4 討論

COPD是一種主要由吸煙引起氣道和/或肺泡異常導(dǎo)致氣流流通障礙，以咳嗽、咳痰及氣喘為主要癥狀的疾病。該病導(dǎo)致患者生活質(zhì)量明顯下降，給患者帶來極大的負(fù)擔(dān)[1]。研究數(shù)據(jù)顯示，13.7%的40歲及以上人群患有該疾病[4]。氣道炎癥是COPD的特征性病理表現(xiàn)，氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增加，這些細(xì)胞分泌多種促炎介質(zhì)，誘發(fā)持續(xù)性的肺組織慢性炎癥[5]。數(shù)據(jù)顯示，T淋巴細(xì)胞數(shù)量在COPD患者肺實(shí)質(zhì)和氣道中明顯增多，與肺泡受損及氣流阻塞程度呈現(xiàn)相關(guān)性[6-7]。T細(xì)胞是體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能。目前認(rèn)為細(xì)胞的主要效應(yīng)功能是增強(qiáng)肺部巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染作用及B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫效應(yīng)；細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用，參與氣道炎性反應(yīng)。

在西醫(yī)治療方面，吸入支擴(kuò)劑是穩(wěn)定期COPD患者用于減輕癥狀的常規(guī)基礎(chǔ)治療藥物[1]。噻托溴銨作為經(jīng)典的長效抗膽堿藥物（LAMA），是目前全球首個(gè)吸入長效抗膽堿能藥物，在控制COPD癥狀、降低急性加重方面發(fā)揮了重要作用。然而，大多患者伴有痰多、氣喘、易汗出、感冒、腰膝酸軟等臨床癥狀，因此需要聯(lián)合中藥以改善臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

COPD歸屬于中醫(yī)“肺脹”范疇。COPD患者多為老年人，由于多年咳喘，臨床常見肺腎氣虛之證。肺為氣之主，腎為氣之根，疾病反復(fù)發(fā)作，由肺及腎，母病及子，必致肺腎氣俱虛，腎氣衰憊，攝納無權(quán)，則氣短不續(xù)，動(dòng)則益甚。治療當(dāng)以扶正固本為主。諸多醫(yī)家認(rèn)為，在COPD治療方面應(yīng)將肺腎放在首位[8-10]。九味固金膠囊由蟲草頭孢菌粉、蛤蚧、地龍、五味子、蒼耳子等8味藥物組成，具有補(bǔ)腎健脾益肺、納氣止咳平喘的功效。本研究結(jié)果表明，治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）；治療3個(gè)月、隨訪3個(gè)月，兩組患者mMRC、CAT評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組均低于同期對照組（P＜0.05）；治療1、3個(gè)月，兩組患者水平及均較治療前升高（P＜0.05），且治療組均高于同期對照組（P＜0.05）；兩組患者水平均較治療前降低（P＜0.05），且治療組低于同期對照組（P＜0.05）。以上結(jié)果提示九味固金膠囊聯(lián)合噻托溴銨吸入粉霧劑治療COPD穩(wěn)定期，可改善患者臨床癥狀及T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)水平，提高患者生活質(zhì)量。