IPNA臨床實踐建議：兒童激素敏感型腎病綜合征的診斷和治療

翻譯：韓思雨,季麗娜

清華大學附屬北京清華長庚醫院兒科，北京 102218

特發性腎病綜合征（idiopathic nephrotic syndrome，INS）是兒童最常見的腎小球疾病，其特征是大量蛋白尿、低蛋白血癥和（或）伴有水腫，全球發病率為（1.15～16.90）/10萬，具體數值因種族和地區而有所差異[1-2]。20世紀50年代發現糖皮質激素可作為誘導緩解治療，在此之前，兒童腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）有較高死亡率（約40%），原因為急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）、全身感染和血栓栓塞。約85%的患兒在每天應用潑尼松龍或潑尼松（prednisolone/prednisone，PDN）的4～6周內可達到蛋白尿完全緩解，稱為激素敏感型腎病綜合征（steroid-sensitive nephrotic syndrome，SSNS）。 但 約 70%～80% 的SSNS患者在隨訪期間至少復發1次，約50%的SSNS患者會頻繁復發或激素依賴[1，3-5]。兒童期發病的SSNS可能在青春期后自行緩解，但10%～30%的患兒在進入青年期時也會復發[6-8]。對于兒童SSNS不常規進行腎活檢，因其對患兒預后和臨床指導意義有限。如果進行了活檢，最常見的病理診斷是微小病變型腎?。╩inimal change nephrosis，MCD），表現為足細胞足突消失的輕微病變，或伴有IgM沉積的輕度系膜增生，而局灶性節段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）不常見[9]。

復發型SSNS的管理是一個巨大的挑戰。長期或頻繁應用大劑量激素與激素毒性、生活質量（quality of life，QOL）降低有關[10]，一些激素助減藥物對復發型SSNS治療有效但也可能有明顯的不良反應[11-14]。NS治療的長期目標是實現免于復發、最大程度減輕不良反應并提高QOL。

除了改善全球腎臟疾病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）發表的相關指南（以下簡稱KDIGO指南）外，現階段針對SSNS患兒的診斷和治療尚無國際化、基于循證、系統化的建議[15]。因此，國際兒科腎臟病學會（International Pediatric Nephrology Association，IPNA）在2019年10月召集了一個臨床實踐建議（clinical practice recommendation，CPR）工作組，為SSNS患兒的診斷和治療制定CPR。本指南為SSNS的治療提供了循證建議及實用方法，并針對治療轉歸提出了與以前（如KDIGO指南）不同的新定義，有助于指導治療改變，以便最大限度地降低復發頻率和藥物毒性。此外，本指南還提出了改善INS患兒未來結局的研究建議。

1 方法

實踐指南基于衛生保健實踐指南報告規范（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT）聲明[16]提出，組建了3個小組，包括核心領導小組、外部專家組和投票小組。核心小組由IPNA的16名成員組成，包括數名兒童腎病醫生和流行病學醫生、1名成人腎病醫生和1名患者代表。核心小組成員的個人專業和職責見補充表S1（詳見文后鏈接）。外部專家組包括3名患者代表、1名普通兒科醫生、2名兒童內分泌科醫生、2名過渡期指導專家和3名營養師?；颊叽碓诋數氐幕颊吆图彝f會中討論了核心小組成員提供的初稿，討論建議隨后被納入初稿中。投票小組由32名兒童腎病醫生組成，包括每個IPNA區域學會的3～7名擅長兒童SSNS治療的代表。基于Delphi法，通過電子問卷形式得到投票小組成員5分制（非常不同意、不同意、中立、同意、非常同意）的認同意見。對于未能達到70%共識水平的建議，由核心小組重新評估和修改建議，然后由投票小組復審，直至達到＞70%共識水平。

1.1 提出PICO問題

PICO從研究對象（patient or population covered）、干預措施（intervention）、對照（comparator）和結果/結局（outcome）4個維度對臨床研究進行規范性限定。本指南提出以下PICO問題[17]：①人群：3月齡＜SSNS患兒＜18歲。②干預措施和比較對照：治療與無治療、其他治療及安慰劑相比較。③結果闡述：對SSNS患兒治療和隨訪的建議（包括誘導緩解的療效和藥物的不良反應）。回顧NS的定義，并提出治療轉歸的新定義。

1.2 文獻檢索

檢索PubMed數據庫中所有關于兒童SSNS治療隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的系統綜述、前瞻性非對照試驗、觀察性研究以及關于兒童SSNS診斷和治療的臨床注冊研究，語種僅限于英語，研究對象為人類，檢索時間為自建庫至2022年1月11日。盡可能從2項2020年更新的Cochrane系統綜述中95%置信區間（confidence intervals，CI）的風險比（risk ratios，RR）來評估兒童SSNS干預治療的RCT[10，12]。補充材料（補充表S2～S10，詳見文后鏈接）中給出了用于該CPR發布的更多細節和摘要。

1.3 分級系統

本實踐指南遵循美國兒科學會的分級系統[18]對證據質量進行分級（表1）。證據質量分級包括高（A級）、中（B級）、低（C級）、極低（D級）和不適用（X級）?！安贿m用”是指由于利或弊明顯占主導地位而無法進行驗證性研究的特殊情況，用字母X來評定治療措施的禁忌指征和安全參數。推薦強度分級為強、中度、弱和自主決定（當無法提出建議時）。

表1 美國兒科學會目前使用的證據分級和推薦強度賦值矩陣[23]

2 臨床實踐建議：定義和診斷檢查

2.1 定義

2.1.1 建議

建議使用表2中給出的定義用于診斷和治療SSNS患兒（X級，中度推薦）。

表2 用于SSNS患兒診斷和治療的術語定義

2.1.2 證據和理由

本實踐指南提出的定義與先前IPNA發布的用于兒童激素耐藥型腎病綜合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）診治的臨床實踐建議[19]及2021年發布的KDIGO腎小球疾病治療指南（Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases）一致[15，20]，并補充提出了新定義（例如激素助減藥物的引入），有助于指導治療改變。值得注意的是，遲發反應（即PDN治療第5～6周緩解）的患者被定義為“SSNS遲發反應者”，應作為SSNS進行治療，但預計會有潛在更嚴重的病程。

頻復發型腎病綜合征（frequently relapsing nephrotic syndrome，FRNS）的定義與以前的定義（包括KDIGO指南定義）不同。給予SSNS首次發作者的處方中相當于PDN暴露劑量約115mg/kg，每次復發增加約40～45mg/kg；12個月內復發3次意味著120～130mg/kg，4次復發意味著160mg/kg。因此，一年內復發4次的兒童將暴露于約0.5mg/（kg·d）的PDN劑量，就毒性風險而言這可能是難以接受的。因此，建議修改FRNS的定義為疾病前6個月至少復發2次或在任何12個月內至少復發3次。FRNS作為疾病分類的定義可作為臨床指標，治療策略應由反應性、臨時性療法過渡到預防或主動性療法，以減少復發和激素毒性。考慮到與激素相關的一系列不良反應、患者和家屬對復發恐懼引起的焦慮以及其對激素使用最小化的傾向，FRNS定義的改變具有雙重含義：首先，FRNS的新定義促進了對FRNS患者治療方案的討論和選擇，其結合了患者和家屬的意愿；其次，新定義表明全球許多兒童腎臟病中心已經在常規臨床實踐中實施此內容以促進激素使用最小化。

對激素依賴型腎病綜合征（steroid-dependent nephrotic syndrome，SDNS）的定義措辭進行微調，即添加了“推薦的PDN”一詞以促進所有NS復發和緩解期兒童接受統一的激素治療。此外，“首次發作或復發時的PDN”旨在闡明患者在PDN小劑量維持治療期間或14天后出現復發的情況不算作激素依賴型，僅在完成大劑量PDN治療[即2mg/（kg·d）或隔日1.5mg/kg]的停藥期間或停藥后14天內復發才符合該定義。

低蛋白血癥的定義中通常以30g/L為臨界值。但是，不同實驗室的血清白蛋白測定之間存在顯著差異。2021年KDIGO指南指出，血清白蛋白應通過溴甲酚紫（bromocresol purple，BCP）比色法、毛細管電泳（capillary electrophoresis，CE）法或免疫濁度（immunonephelometric，iMN）法測量，溴甲酚綠（bromocresol green，BCG）法可能會錯誤得出偏高的結果[20]。BCG法測量的血清白蛋白值比BCP、CE或iMN法的測量值高約5.5g/L[21]，因此根據測量血清白蛋白濃度的方法不同，滿足NS診斷所需的低蛋白血癥的標準也有所不同。由方法不同導致的測定結果偏差可能會影響臨床決策[22]。但只要當地實驗室持續使用某1種特定方法，就可以隨時間推移監測系列血清白蛋白濃度的變化。

建議使用兒童CKD生長激素治療的臨床實踐建議（Clinical Practice Recommendations for Graowth Hormone Treatment in Children with Chronic Kidney Disease）推薦的體態生長障礙的定義，即生長速率＜第25百分位和（或）身高＜第3百分位[23]，其中生長速率的計算應基于至少6個月的觀察期。同時建議使用國際肥胖特別工作組推薦的，用各年齡和性別的體重指數（body mass index，BMI）臨界值來定義超重（25～30kg/m2）和肥胖（≥30kg/m2）[24]。對于所有的人體測量分析，應采用國家參考值，如果無法采用，則應采用世界衛生組織（World Health Organization，WHO）的標準（https：//www.who.int/tools/child-growthstandards/standards）。

2.2 臨床評估

2.2.1 建議

ⅰ建議對所有存在重力性水腫的兒童進行NS的診斷檢查（A級，強推薦）。

ⅱ建議使用隨機尿（最好是晨尿或者24h尿標本）評估蛋白尿（B級，中度推薦）。

ⅲ建議首次發病、開始治療前，至少通過1次尿蛋白定量以明確腎病范圍蛋白尿（B級，中度推薦）。

2.2.2 證據和理由

眶周水腫是具備典型表現的NS兒童出現的主要臨床體征。最初眼周水腫可能表現為不對稱，因此常被誤診為過敏。水腫是與重力相關的，即立位時局限于下肢、臥位時局限于眼瞼和身體背部。水腫大多為無痛、可凹性的，可留有衣服或手指壓痕，全身水腫可并發腹水、胸腔和心包積液。NS的并發癥可能是疾病的癥狀或體征，例如嚴重低血容量、腹水、腹膜炎所致的腹痛，肺炎，胸腔積液、腹水、肺炎或肺栓塞所致的呼吸困難。

水腫的腎外原因也應予以考慮，包括肝臟疾?。ǜ喂δ懿蝗⒏斡不?、Budd-Chiari綜合征）、消化系統疾病（滲出性腸病、乳糜瀉、淋巴管擴張）、嚴重營養不良、心力衰竭、遺傳性血管神經性水腫、毛細血管滲漏綜合征和甲狀腺異常。

NS兒童的診斷性實驗室檢查是腎病范圍蛋白尿，其定義為隨機尿液試紙蛋白3+或4+或尿蛋白/肌酐比（urinary protein creatinine ratio，UPCR）≥200mg/mmol（2mg/mg）， 或 24h尿蛋白 ＞40mg/（m2·h）或≥1000mg/（m2·d）（表2）。建議最好采用隨機尿以避免取樣誤差，且隨機尿與24h尿蛋白排出量相關性良好[25]。雖然尿試紙分析可用于篩查和家庭監測，但建議在首次發病、開始治療前至少通過1次隨機尿（晨尿最佳）或24h尿行尿蛋白定量以明確腎病范圍蛋白尿。隨訪期間采用晨尿標本來診斷復發有助于排除直立性蛋白尿影響[25-26]。典型的半定量試紙結果見補充表S11（詳見文后鏈接）。針對SSNS優先采用UPCR，尿白蛋白肌酐比雖然更具有特異性，但其與腎病范圍蛋白尿的相關性較低，且目前尚無公認的定義表示可以采用尿白蛋白肌酐比表示腎病范圍蛋白尿。

2.3 初步診斷檢查

2.3.1 建議

ⅰ建議NS兒童進行診斷檢查。根據患者的年齡、臨床表現和對口服PDN 4周的治療反應進行管理，初始管理步驟見圖1，初步檢查、證據分級及推薦強度見表3。

圖1 NS兒童的初始管理步驟

表3 NS患兒的初步檢查

續表

ⅱ不建議有典型表現和年齡＞1歲的NS兒童在初步診斷檢查中行常規的腎活檢和基因檢測（B級，中度推薦）。

ⅲ建議考慮對嬰兒期（3～12月齡）發病的NS患兒行基因檢測和（或）腎活檢（B級，弱推薦）。

2.3.2 證據和理由

（1）綜合征型和家族性NS

建議體格檢查時注意提示遺傳性疾病的腎外表現 （表3）。提示有單基因突變型SRNS腎外表現的患者應首先行基因檢測；年齡＜3月齡的先天性NS患者的診斷檢查應根據最新的臨床實踐建議進行[27-28]；新生兒期后發病的NS、如有SSNS陽性家族史者，應根據本實踐指南開始PDN治療；如果有單基因突變所致SRNS陽性家族史者，建議首先行基因檢測。

發病年齡在1歲以上且具有典型腎病臨床表現的患者通常為SSNS患者，病理特點為MCD。2～7歲兒童病理為MCD的可能性最高，但這種可能性會隨著年齡增長而降低[9，29]。腎活檢可排除鑒別診斷（如膜性腎?。┖兔鞔_原發性足細胞病[MCD、FSGS或彌漫性系膜硬化（diffuse mesangial sclerosis，DMS）]。如果病理明確為DMS或膜性腎病，則對治療有指導意義，膜性腎病可予以特定治療方案，DMS則需要基因檢測。此外，腎活檢還可以檢查腎小管萎縮、間質纖維化、腎小球硬化并進行輕重程度分級以作為預后的評估標志[9]。

但目前尚無足夠證據可以確定年齡界限，即超過這個年齡界限就有足夠高的概率發生非MCD （如膜性腎?。?，因此需要對NS兒童進行腎活檢。建議按照個體化處理原則對年長兒童（＞12歲）行腎活檢，需要行腎活檢的非典型表現包括肉眼血尿、C3水平低、持續性高血壓、與低血容量無關的估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低、關節炎和（或）皮疹或提示腎小球腎炎的其他腎外表現。

此外，建議對IgA腎病等腎小球疾病高發的東亞人群中表現為NS和持續鏡下血尿的患者行腎活檢。為了減少不必要的腎活檢，發現新鮮尿液中的紅細胞超過30個/高倍鏡視野（high power field，HPF）可作為臨床實踐中行腎活檢的標準[30]。

（2）嬰兒期（3～12月齡）發病的NS

約50%嬰兒期（3～12月齡）發病的NS患兒考慮為基因相關的NS，通常對PDN治療無反應[31-32]。腎活檢發現DMS高度提示存在潛在的基因缺陷，如WT1、PLCE1或PDSS2基因致病性突變[33-36]。因此，對無腎外表現的嬰兒期（3～12月齡）NS建議遵循以下3種方案之一：①如果能快速得到基因結果，則首先行基因檢測，若基因檢測為陰性，則行標準PDN治療。②首先行腎活檢，對MCD和FSGS者行標準PDN治療，對DMS者行基因檢測，對其他腎臟病理分型的患者行相應特定治療。③開始標準PDN治療，對SRNS患者行基因檢測和腎活檢。

2.4 需轉診至兒童腎病科的指征

若發生以下情況，建議轉診至兒童腎臟病科：①與INS不一致的非典型表現者。②有NS陽性家族史者。③先天性或嬰兒期（3～12月齡）發病的NS者。④NS發病年齡＞12歲者。⑤繼發性NS者。⑥SRNS者。⑦SSNS遲發反應者。⑧FRNS或SDNS者。⑨有藥物毒性或復雜性復發的SSNS患者（X級，中度推薦）。

大多數SSNS兒童遵循慢性病程，理想情況下，所有SSNS兒童都應在一開始就由兒童腎臟病醫生或在他們參與下進行治療。但在一些國家中，由于兒童腎病醫生的缺乏或患兒距離三級轉診中心較遠，需要普通兒科醫生承擔主要責任[37]。

3 原發性NS的初步免疫抑制治療

3.1 NS首次發病時PDN的劑量、持續時間和給藥方案

3.1.1 建議

ⅰ當表現為NS的兒童完成了初步診斷檢查、決定開始PDN治療時，建議原發性NS且首次發病年齡＞3月齡的嬰兒以及兒童或青少年（1～18歲）應接受以下之一的PDN治療：①以60mg/m2或2mg/kg（最大量60mg/d）劑量用藥4周，之后改為隔日給予PDN 40mg/m2或1.5mg/kg （最大量40mg）用藥4周。②以60mg/m2或2mg/kg（最大量60mg/d）劑量用藥6周，之后改為隔日給予PDN 40mg/m2或1.5mg/kg （最大量40mg）用藥6周（A級，強推薦）。

ⅱ無論是首次發病還是后續復發治療，均建議采用晨起頓服法應用PDN（B級，中度推薦）。

ⅲ不建議在隔日給藥期間進行PDN逐漸減量（A級，強推薦）。

ⅳ建議根據干體重估算的體重或體表面積（body surface area，BSA）計算PDN的給藥劑量（B級，弱推薦）。

3.1.2 證據和理由

糖皮質激素被廣泛用于NS的治療，對1歲以上伴典型表現的兒童療效確切。對于嬰兒期（3～12月齡）發病的患兒，目前尚無基于循證的明確治療方法。因基因檢測結果具有時效性，選擇治療方法時應考慮其可用性。在缺乏腎外表現的情況下，可優先行基因檢測、腎活檢或開始PDN治療，并在4周時評估（圖1）。

由于約50%患兒會發展為FRNS或SDNS，因此延長PDN初始療程是否可有效減少復發被廣泛研究（補充表S3，詳見文后鏈接）。與早期表明PDN長療程優點的證據相反[38]，最近發表的4項設計良好且低偏倚風險的RCT對775例兒童進行了評估，結果表明在SSNS患兒首次發病時延長PDN治療超過2～3個月并不能降低復發風險[39-42]。由于尚無充分的RCT對2個月和3個月的PDN臨床療效進行比較，因此建議按照KDIGO指南中的方案，對首次發病的SSNS患兒進行8周或12周療程的治療[15，20]（補充表S3，詳見文后鏈接）。1項PREDNOS 2019研究證實，不同治療周期的臨床療效無統計學差異[42]?；诂F有證據，建議每日PDN單次給藥。

SSNS兒童的PDN不良反應較為常見。對首次發病的SSNS患兒行PDN治療，通過對觀察期（12～24個月內）PDN不良反應的14個RCT進行分析發現，無論使用的PDN誘導總劑量如何，常見的不良反應均為高血壓（13%）、心理障礙（21%）、類庫欣綜合征樣外形（41%）、感染（22%）[10]（補充表S4，詳見文后鏈接）。補充表S12（詳見文后鏈接）給出了對未來研究的建議。

3.1.2.1 每日單劑量給藥

2項小樣本RCT[43-44]和1項觀察性研究[45]已證實，與分次給藥法比較，采用晨起頓服法應用PDN的臨床療效無統計學差異且毒性反應更低。每日單劑量給藥方案具有多項潛在優點，包括患者依從性更好、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）軸受到抑制和出現睡眠障礙的風險更低等。臨床上采用分次給藥法時也有出于治療實際考慮，例如可減少兒童每次吃藥時藥片的數量或液體量。

不建議在隔日給藥期間進行減量。4項RCT均未在試驗組應用PDN減量計劃。納入的775例兒童，只有1例可疑腎上腺抑制的病例發生在對照組[41]。4項RCT的治療方案見表4。

表4 4項設計良好、低偏倚風險的RCT中的PDN治療方案

3.1.2.2 PDN的最大劑量

NS首次發病誘導緩解期間的PDN傳統劑量為每日60mg/m2或每日2mg/kg。大多數國家或國際指南[15，46-48]建議最大量為60mg/d，而德國指南建議最大量為80mg/d[46，49]。目前尚無正式研究評估劑量高于60mg/d或80mg/d時對SSNS的臨床療效。

盡管較低劑量PDN可降低不良反應的發生風險，但也可能導致臨床療效不佳。1項單個小樣本RCT研究（n=60）顯示，NS首次發病時應用較低的PDN劑量達到緩解所需的時間[40mg/（m2·d），（11.4±4.0）天]長于標準劑量[60mg/（m2·d），（9.6±2.6）天][50]；應用PDN較低劑量[40mg/（m2·d）]的男童在24個月時的持續緩解率低于應用標準劑量，但在女童中無差異[51]；1項針對SSNS患兒的回顧性隊列研究表明，NS初發誘導治療期間，與較高PDN累積量（＞3000mg/m2）相比，應用較低累積量 （＜2500mg/m2）可能導致更早出現首次復發、復發率和激素助減藥物使用率更高[52]。因此，建議首次發病的NS應用PDN的治療劑量為每日60mg/m2（或每日2mg/kg）。

3.1.2.3 按BSA或體重給藥

對于年齡較小的患兒，與按照每千克體重計算給藥劑量的方法相比，使用BSA給藥將獲得更高劑量的PDN（高達15%[53]）。關于PDN劑量應按體重計算還是按BSA計算尚無定論。為了避免在伴液體超負荷的兒童中過量使用PDN，建議根據估計的干體重計算PDN劑量。2項小樣本RCT[54-55]對146例兒童（體重＜30kg，BSA＜1m2）進行分組并在SSNS首次發病和復發時分別按體重給藥、按BSA給藥進行了比較研究，結果顯示兩組在臨床療效和激素毒性上均無統計學差異，但2項研究的隨訪時間均較短，BSA組有1例患兒出現高血壓腦病[55]。2項研究中，按體重給藥組的平均PDN累積量較低[54-55]。當沒有身高數據時，可基于體重，采用公式（1）或（2）估算與60mg/m2和40mg/m2相當的 PDN 劑量[56]。

3.2 SSNS首次發病時激素和非激素藥物的聯合治療

本實踐指南不建議NS患者首次發病時，在PDN治療基礎上加用其他免疫調節或免疫抑制藥物（C級，弱推薦）。

現階段關于在NS首次發病的PDN治療中加用非糖皮質激素的免疫抑制劑（激素助減藥物）以減少復發次數的研究鮮有報道。Zhang等[57]研究了阿奇霉素聯合PDN治療在NS初發兒童中的臨床療效，結果提示阿奇霉素聯合PDN組達到緩解前的中位持續時間為6天，而僅用PDN組為9天（P＜0.0001），且6個月時兩組復發情況無統計學差異。

1項RCT研究表明[58]，在NS首次發病治療的前4周內（達到緩解3天后），在PDN基礎上加用8周的環孢素A（cyclosporine A，CsA）可降低發病后6個月內首次復發的風險（RR=0.33，95% CI：0.13～0.83），但12個月時未觀察到統計學差異（RR=0.72，95% CI：0.46～1.13）。還有 2項正在開展的RCT研究了對于兒童初發NS達到緩解后，在PDN基礎上加用霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）[59]或左旋咪唑（levamisole，LEV）[60]的臨床療效，目前還沒有公開的結果。此外，有一部分SSNS兒童是非頻復發者而不需要激素助減藥物，為避免潛在的不良反應、降低患者經濟負擔，目前不推薦在初始治療中聯合應用激素和激素助減藥物。

3.3 SSNS兒童誘導緩解/維持緩解的激素藥物類型

本實踐指南建議在NS患兒進行首次治療和復發治療時，可互換應用潑尼松龍和潑尼松且劑量相同（B級，中度推薦）。

潑尼松是潑尼松龍的前藥[61]，服用后主要在肝臟活化為潑尼松龍。即使是肝功能嚴重受損的患者，其體內的活化也不受限制[62-63]。NS不影響潑尼松向潑尼松龍活化[64-65]，急性NS和低蛋白血癥不會減少PDN的吸收和潑尼松的活化[65-66]。在臨床實踐中，潑尼松龍和潑尼松通常為口服，其中潑尼松龍味道更好接受，是幼兒的首選藥物之一[67-68]。

當患者無法耐受口服藥物或依從性較差時，可應用相當于口服潑尼松劑量的甲潑尼龍靜脈注射，其中5mg的潑尼松相當于4mg的甲潑尼龍。靜脈注射治療應限制在短時間內，以期盡早改回口服藥物。

4 急性期和隨訪期間的監測

4.1 建議

本實踐指南建議指導家屬在家中監測尿蛋白，以便能夠早期識別PDN治療反應和復發情況（X級，中度推薦）。見表5。

表5 NS兒童急性期和隨訪期間的監測

續表

ⅰ如果無法行蛋白尿試紙檢測，建議使用加熱凝固法或磺基水楊酸法作為家庭監測的替代方法（C級，弱推薦）。

ⅱ建議在急性期和隨訪期間定期監測NS患者。

ⅲ如果認為腎活檢有助于指導治療和評估預后，建議隨訪期間考慮對SSNS患者行腎活檢，包括長時間鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）暴露＞2年的患者，尤其是大劑量和（或）有CNI毒性跡象（如無法解釋的eGFR降低）（B級，中度推薦）。

4.2 證據和理由

監測疾病活動和潛在并發癥對于復發的治療和并發癥的預防（包括藥物毒性）都是必要的，見表5。繼發性SRNS應進一步完善診斷檢查[19]。

疾病監測主要依靠定期家庭監測，通常是采用尿液試紙法。如果無法使用尿液試紙，則可以使用加熱凝固法或磺基水楊酸半定量法來檢測尿蛋白[73-76]。補充材料中提供了加熱凝固法的詳細資料（詳見文后鏈接）。

隨訪期間進行臨床評估主要是為評估治療和（或）疾病不良反應。慢性CNI暴露可能誘發腎毒性，與CNI的應用劑量和持續時間有關[77]。因此，腎活檢可能影響SSNS患者的治療，即過渡到基于非CNI的治療方案。這種情況包括長時間CNI暴露（＞2年）的患者，尤其是大劑量和（或）有CNI毒性跡象（如無法解釋的eGFR降低）。

5 SSNS復發的一線治療

5.1 建議

ⅰ建議PDN單劑量給藥[2mg/（kg·d）或60mg/（m2·d），最大量60mg]治療SSNS復發，直至完全緩解，即UPCR≤20mg/mmol（0.2mg/mg）或連續3天以上尿液試紙蛋白陰性或微量，然后減量至隔日 PDN[1.5mg/（kg·次）或 40mg/（m2·次），最大量40mg]用藥4周（B級，中度推薦）。

ⅱ不建議在隔日給藥期間逐漸減量（A級，強推薦）。

5.2 證據和理由

無并發癥、非頻復發的兒童應用每日PDN 60mg/m2治療，直至完全緩解，然后減量為隔日40mg/m2，持續 4 周[78]（補充表 S3.3，詳見文后鏈接）。1項單樣本RCT評估將復發治療的隔日PDN持續時間縮短至緩解后2周是否不劣于標準的4周持續時間[79]，結果表明兩組的首次復發時間、發展為FRNS或SDNS患者數以及不良反應發生率較為相近，短療程組PDN的累積量較低，該試驗未證明非劣效性。另1項RCT評估了FRNS/SDNS患兒將隔日治療期從36天延長至72天的情況，兩組的PDN累積量相當[80]，且兩組6個月內復發率比較無統計學差異（P=0.26）?，F階段正在進行的另1項研究比較了2周和6周的隔日PDN治療以及不同的累計PDN劑量[81]（補充表S3.3，詳見文后鏈接）。如“7.5.1”項下內容所述，對復發的SSNS有限使用PDN后對腎上腺抑制的風險很小，并不能證明在標準的復發治療方案之后減少PDN的使用是合理的。

5.3 出現感染時是否應每日給予PDN治療以預防復發

5.3.1 建議

ⅰ不建議在出現上呼吸道感染（upper respiratory tract infection，URTI）時常規使用短療程、低劑量每日PDN治療來預防復發（B級，中度推薦）。

ⅱ建議在已經應用小劑量、隔日PDN治療且既往有反復感染相關復發病史的兒童中，在出現URTI時考慮應用短療程、低劑量、每日PDN治療（D級，弱推薦）。

5.3.2 證據和理由

1項具有足夠的權威性、適用于整個SSNS人群且偏倚風險低的PREDNOS 2 RCT[82]研究評估了271例NS和URTI患兒。結果發現，在URTI出現時，應用5天小劑量PDN（15mg/m2BSA，相當于0.5mg/kg）對預防復發沒有益處。盡管該研究僅適用于整群分析，但在應用隔日PDN的兒童或應用隔日PDN聯合其他免疫抑制劑的兒童亞組中，這一發現是一致的。相比之下，4項小樣本RCT[83-86]報道，在URTI出現時使用小劑量每日PDN后復發患者數減少。但這4項研究都在1種或多種研究屬性方面存在較高的偏倚風險，并且是在不同的地理區域進行的。設計不良的RCT存在較高的偏倚風險，可能因混雜因素或選擇性地對治療組結果的漏報而高估了療效[87-88]。URTI引發復發的風險決定了干預措施預防1次復發所需治療的次數。在大多數研究[83-86]和人口統計學研究[89]中，風險約為50%，但PREDNOS 2研究的風險要低得多（20%）。總體而言，沒有足夠的證據建議在URTI出現時常規應用短療程、小劑量的每日PDN治療來預防復發，但這種方法可用于已經接受小劑量、隔日PDN治療并且存在URTI引起復發風險較大的兒童。對PREDNOS 2的成本效益分析顯示，每日口服PDN在衛生經濟角度上占主導地位，可見小成本收益[90]。這主要是由于PDN的低成本以及安慰劑組小部分兒童因復發導致的QOL降低[90]（補充表S5，詳見文后鏈接）。

6 SSNS復發的二線治療

6.1 FRNS和SDNS兒童的最佳治療方法

6.1.1 建議

ⅰ建議所有FRNS或SDNS患者應用維持治療（表6）（B級，中度推薦）。

表6 FRNS和SDNS患者維持期應用藥物的劑量、監測、不良反應和費用

續表

ⅱ建議FRNS患者引入“ⅴ”建議的激素助減藥物或PDN隔日或每日給藥小劑量維持（A級，強推薦）。

ⅲ建議在以下兒童中引入激素助減藥物：治療后病情未得到控制兒童、復雜性復發兒童、SDNS兒童（B級，強推薦）。

ⅳ建議與患者或監護人一起選擇激素助減藥物，以便根據其價值觀和偏好為每個個體選擇最合適的藥物。不僅需要有關這些藥物臨床療效的信息，還需要告知表6中列出的可能的不良反應（X級，強推薦）。

ⅴ建議引入以下激素助減藥物之一：CNI，環磷酰 胺（cyclophosphamide，CYC）、LEV、MMF或霉酚酸鈉（mycophenolic sodium，MPS）（A級，強推薦）。

ⅵ建議使用利妥昔單抗（rituximab，RTX）作為激素助減藥物，用于經過至少1種其他激素助減藥物足量治療1個療程后病情仍未得到控制的FRNS或SDNS兒童，特別是依從性差者（B級，中度推薦）。

ⅶ 如果最初的藥物治療未使得患者病情得到控制，建議更換另1種激素助減藥物（X級，強推薦）。

ⅷ 對所有持續緩解超過12個月的兒童，建議考慮逐漸減量和停用PDN、LEV、MMF/MPS或CNI的維持治療（X級，中度推薦）。

6.1.2 證據和理由

SSNS是一種復發-緩解型疾病。頻復發的兒童需要頻繁進行PDN口服療程，特別是當存在合并癥時可能會發生激素毒性（表6）。對于FRNS或SDNS兒童，必須個體化地平衡干預措施的風險和收益，其目的是使每位患者的疾病得到控制且不良反應最小。在某些醫療中心，FRNS兒童的初步治療是小劑量PDN口服維持，而在其他中心是立即開始應用激素助減藥物。

6.1.2.1 PDN小劑量維持治療

小劑量PDN用于FRNS兒童維持緩解的方法主要是基于2項關于隔日[91]或每日給藥[92]的小樣本、非對照研究的結果。盡管沒有循證依據，但隔日給藥法被更廣泛地使用。1項涉及61例FRNS患者的開放式RCT[93]發現，在12個月的隨訪期間每日應用小劑量PDN的復發風險（0.25mg/kg，0.55復發/人年）低于隔日應用PDN（0.5mg/kg，1.94復發/人年），每日應用小劑量PDN一年的PDN暴露量[0.27±0.07 mg/（kg·d）]低于隔日應用PDN[0.39±0.19mg/（kg·d）]，且不良反應發生率比較無統計學差異。有些臨床證據表明每日給藥方案可降低糖皮質激素毒性。FRNS患者預防復發應首選每日服法還是隔日小劑量服法還需要進一步研究。如表2所定義的治療后病情未得到控制的患者，建議過渡到激素助減藥物。

6.1.2.2 激素助減藥物

用于兒童SSNS的激素助減藥物包括CNI（CsA和TAC）、CYC、免疫調節劑（LEV）、抑制細胞增殖藥物（MMF/MPS）和抗CD20單克隆抗體（RTX）。目前尚無足夠的證據證實藥物的最佳初始選擇以及基于藥效和毒性的藥物排序。藥物的選擇應基于家庭和醫生的傾向性以及藥物相關并發癥的風險性，需考慮的因素包括疾病類型/嚴重程度、年齡（包括青春期發?。?、潛在依從性、不良反應范圍、合并癥、成本和效益。

表6提供了目前用于SSNS復發患者治療藥物的劑量、監測、不良反應和成本考慮因素。補充表S6（詳見文后鏈接）根據GRADE證據分級，給出了關于不同的激素助減治療藥物可用的RCT（補充表S7，詳見文后鏈接）。近年來關于激素助減治療藥物的觀察性研究綜述見補充表S8（詳見文后鏈接）。

6.2 CNI

6.2.1 建議

ⅰ使用CNI時，建議監測治療藥物濃度以確保最佳劑量（B級，中度推薦）。

ⅱ使用CsA時，建議起始量為3～5mg/（kg·d）（最大量250mg）分2次（每12h），以達到全血谷濃度60～100ng/ml或服藥后2h濃度達300～550ng/ml（B級，中度推薦）。

ⅲ使用TAC時，建議起始量0.1～0.2mg/（kg·d）（最大量10mg）分2次（每12h），以達到全血谷濃度3～7ng/ml（C級，中度推薦）。

ⅳ建議給予最低的有效CNI劑量治療以使患者病情得到控制（X級，強推薦）。

ⅴ建議避免使用CNI超過2～3年（B級，中度推薦）。

ⅵ如果必須繼續使用CNI，建議在應用2～3年后考慮行腎活檢來排除藥物腎毒性 （B級，中度建議）。

6.2.2 證據和理由

6.2.2.1 CNI治療SSNS的有效性證據

CNI治療SSNS復發的應用歷史已有近30年[94-98]。CNI可有效維持 FRNS和 SDNS兒童的緩解。有研究表明，108例FRNS/SDNS兒童中，與安慰劑相比，CsA可有效降低復發風險[99]；與PDN相比，CsA也可有效降低復發率[95，100-105]。但當CsA停用時很多患者會出現復發[101-104，106]。Ishikura等[106]報道，84.7%的患者在完成2年CsA治療后的2年內復發，59.2%的患者回歸到FRNS。有小樣本RCT[12]對單獨使用CsA和CsA聯用烷化劑或MMF進行比較，結果表明，與聯用烷化劑相比，截至CsA治療結束時（6～9個月療程），兩組復發率可能無統計學差異（2項研究，95 例兒童：RR=0.91，95% CI：0.55～1.48）。由于與CsA的作用機制不同，烷化劑在停藥后其作用會持續延長，所以與單獨使用CsA相比，聯用烷化劑組停用藥物后12～24個月內復發的風險較低（2項研究，95例兒童：RR=0.51，95% CI：0.35～0.74）。

2項小樣本RCT表明，82例兒童分別應用MMF和CsA后，兩組12個月內的復發率比較無統計學差異（2項研究，82例兒童：RR=1.90，95% CI：0.66～5.46），但該結論存在相當大的不準確性。Meta分析中增加的第3項研究表明，MMF組的年復發率可能高于CsA組（平均差0.83，95% CI：0.33～1.33）[12]。

與CsA相比，MMF引起多毛癥和牙齦增生的可能性較低[12，107-109]，但在高血壓、腎功能損害和感染等不良反應方面兩組比較無統計學差異。3項大規模觀察性研究[14，110-111]發現，與MMF相比，CNI維持緩解的臨床療效更好，但不良反應也更常見。

基于CsA在SSNS的有效性[95]、觀察性研究的結果[14，97，110]和TAC在小兒腎移植中的有效性，臨床也采用TAC治療SSNS，且TAC因不良反應不明顯而比CsA應用更為廣泛。通過Cochrane系統回顧未發現有對SSNS兒童進行CsA與TAC作用比較的RCT研究[12]。目前日本正在進行1項TAC與CsA對FRNS兒童作用比較的臨床試驗（jRCTs031180132，UMIN000004204），僅有少量的病例系列可供選擇[98，112-114]。值得注意的是，將CsA轉換為TAC僅能有效地減少外觀容貌的不良反應，但可能會引發糖尿病[114]。

6.2.2.2 CNI的監測

患者應監測的不良反應如表5和表6所示。治療性藥物監測的指征如下。

（1）毒性概述

腎毒性是CsA最嚴重的不良反應，應用該藥超過2年后相關風險增加[115-116]。僅根據尿液分析或血液檢查無法診斷CsA誘導的慢性腎毒性。建議避免長時間使用CsA，在應用2～3年后應考慮停藥或行腎活檢以避免或檢查其毒性作用。但目前尚無明確證據支持經CNI治療的SSNS患者必須行腎活檢。有相關CsA微乳化制劑的臨床研究[100，117]表明其腎毒性的發生率較低。CsA相關的外觀容貌不良反應很常見，例如多毛癥和牙齦增生[100-105]。感染、高血壓和可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）也是已知的CsA治療的并發癥[100-105，118]。

新發糖尿病是TAC的重要不良反應之一。有糖尿病家族史或存在糖耐量異常等危險因素（如肥胖）的患者應慎用TAC[119]。與CsA相似，TAC也有腎間質纖維化的相關報道，有研究表明較高的TAC谷濃度與腎間質纖維化之間存在顯著關聯[112]。

（2）治療藥物監測

CsA的劑量應根據串聯質譜驗證的分析結果進行藥物監測調整。日本進行的1項多中心、前瞻性RCT研究[95]共納入44例FRNS兒童為研究對象，分為固定劑量組與劑量調整組。兩組前6個月均調整劑量以維持全血藥物谷濃度在80～100ng/ml，固定劑量組在后18個月固定藥物劑量為2.5mg/kg，劑量調整組調整劑量以維持全血藥物谷濃度在60～80ng/ml。結果表明劑量調整組的持續緩解（50%）優于固定劑量組（15%，P＜0.01）。1項多中心觀察性研究[101]評估了1種CsA微乳化制劑的有效性及安全性，該研究共納入62例FRNS兒童，應用與上述相同的目標谷濃度調整劑量，結果表明，24個月內無復發生存率為58%，腎毒性發生率為8.6%，提示CsA微乳化制劑是有效且安全的[100]。

在腎移植患者中，CsA的0～4h時間-濃度曲線下的面積（area under curve，AUC0-4）最好由給藥后2h的CsA血藥濃度（C2）預測[120]，在NS兒童中也有類似報道[121]。日本的1項納入93例FRNS兒童的多中心、前瞻性RCT研究[94]比較了2個不同的目標C2水平：較高C2組 （前6個月目標C2為600～700ng/ml，后 18 個月為 450～550ng/ml）和較低C2組（前6個月目標C2為450～550ng/ml，后18個月為300～400ng/ml）。結果表明，在24個月時，較高C2組的復發率（0.41次/人年）明顯低于較低C2組（0.95次/人年；風險率為0.43；95% CI：0.19～0.84；P＜0.05），但兩組不良事件發生率和嚴重程度相似。

CsA餐前服用（餐前15～30min）的吸收率大于餐后服用，因此建議在餐前服用CsA，且以固定方式給藥。此外，與其他藥物同時使用時需注意，如大環內酯類抗菌藥物和許多其他藥物會影響CsA代謝。另外應避免在服藥期間飲用葡萄柚汁，因其抑制CsA代謝可導致血藥濃度增加。

TAC需要通過監測血藥濃度來調整劑量，但目前尚未在SSNS兒童中建立安全有效的TAC劑量和給藥方式，現有建議的劑量和血藥濃度根據腎移植受者的數據推斷而來。

（3）應用CNI益處/風險的總體考慮

CsA在FRNS和SDNS的治療中臨床療效確切，大部分患者激素可逐步減量和停藥[95，100-105]，但患者大多在CsA治療終止后會復發，即形成CsA依賴[101-104，106]。此外，CNI可引發腎毒性等多種不良反應。與CsA相比，TAC對外觀容貌的不良反應較少。

（4）CNI的逐步減量和停藥

如果兒童持續緩解超過12～24個月且停用激素，則應考慮停用CNI以避免腎毒性等不良反應[115-116]。與突然停藥相比，在3個月內將CNI劑量減?？赡芨扇?，因為在減量期間如果再次出現蛋白尿，確定患者仍需要維持治療，那么重新恢復CNI初始劑量可能就足以避免出現復發，并避免再次口服1個療程的PDN。

6.3 CYC

6.3.1 建議

ⅰ建議患者處于激素誘導緩解期時應用CYC，每日口服2mg/kg（最大量150mg），12周為1個療程（B級，中度推薦），或每日口服3mg/kg（最大量150mg），8周為1個療程（B級，中度推薦）。

ⅱ建議CYC的最大累積量不超過168mg/kg（C級，中度推薦）。

ⅲ如果患者依從性不確定，建議每月進行1次靜脈注射CYC，每次500mg/m2（最大單次量1g），連續治療6個月（B級，中度推薦）。

ⅳ建議整個治療過程中聯用CYC和隔日PDN口服，其中PDN起始量為40mg/m2（1.5mg/kg），然后減量至10mg/m2（0.3mg/kg）（D級，弱推薦）。

ⅴ建議每2周行1次全血細胞計數以監測中性粒細胞減少程度（中性粒細胞絕對值＜1500/μl）（D級，弱推薦）；如果兒童出現白細胞減少（＜4000/μl）、中性粒細胞減少（＜1500/μl）或顯著的血小板減少（＜50 000/μl），則停用CYC（X級，強推薦），并在血細胞計數恢復后應用較低劑量重新開始治療（X級，強推薦）。

ⅵ建議保持較高的液體攝入量以確保在治療期間有較多的尿量（C級，中度推薦）。

6.3.2 證據和理由

6.3.2.1 CYC的臨床療效

對4項RCT進行Meta分析[12]，比較CYC與PDN或安慰劑的臨床療效，結果顯示6～12個月內復發次數減少（4項研究，161例兒童：RR=0.47，95% CI：0.34～0.66）[12]。當患者依從性較差時，可給予每月靜脈注射1次CYC，每次500mg/m2（最大單次量1g），連續治療6個月[122-123]。

對1960～2000年的38項評估烷化劑（CYC和苯丁酸氮芥）RCT和觀察性研究進行回顧分析[13]，共納入1504例患者和1573個療程，結果表明FRNS患兒的2年后持續緩解率為72%，5年后持續緩解率為36%；SDNS患兒的2年后和5年后的持續緩解率分別為40%和24%。持續緩解的維持率隨時間延長而下降，即第1年為44%～57%、第2年 為 28%～42%、 第 5年 為 13%～31%[124-128]，3～5.5 歲兒童的持續緩解率較低[125，127，129]。

與限于6～12個月的CsA療程相比，烷化劑在2年內的實際持續緩解率更高，提示停止治療后烷化劑的療效持續時間長于CsA[12]。1項非隨機對照試驗[130]表明，RTX在1年以上維持緩解方面優于CYC。

應在患者達到緩解、復發后已應用建議劑量PDN治療的基礎上應用CYC。現階段已發表文獻對服用CYC的同時繼續服用PDN或同時服用PDN的描述差異很大，且并未直接說明CYC是否需要與PDN 聯用以減少復發或不良反應風險[13，96，124，131]。基于此，本實踐指南認為CYC與隔日PDN口服聯用、PDN起始劑量為40mg/m2（1.5mg/kg）并在治療期間逐漸減至10mg/m2（0.3mg/kg）為合理方案。在最初開始使用CYC時，隔日口服PDN可能有助于降低中性粒細胞減少的風險。

6.3.2.2 毒性概述

應用CYC的患者中，32.4%出現白細胞減少癥，且單獨應用CYC出現白細胞減少癥的比例（57.9%）高于CYC聯合PDN方案（15.4%）[13]。Latta meta分析報告了CYC導致的不良反應包括：可逆性脫發（17.8%）、感染（1.5%）、出血性膀胱炎（2.2%）和惡性腫瘤（0.2%）。但是，許多納入的研究中應用CYC累積量均高于目前建議[13]。應用較低累積量的研究[124，132]報告的主要不良反應是一過性白細胞減少癥（7%～23%），≤1%的患者可發生一過性脫發和出血性膀胱炎。但應用較低劑量治療的患者尚缺乏長期的隨訪研究。

性功能障礙（包括女性閉經、過早絕經以及男性和女性不孕）的發生率取決于患者的年齡、性別和CYC累積量，而與給藥方式無關[133-135]。8項關于119例男性患者的研究數據[13]表明不孕不育的風險具有強烈的劑量依賴性（補充表S9，詳見文后鏈接）。

CYC可能會導致女性卵巢內卵泡耗竭、卵巢萎縮和纖維化。25歲前接受治療的女性發生不孕不育的風險低于30歲后接受治療的女性[136]。CYC與先天（或胎兒）畸形有關，因此在妊娠前10周內應避免應用。女童和年輕女性因CYC暴露而出現卵巢功能衰竭的可能性較小，因為其具有更多的卵巢儲備。因此，＜20歲的女性在CYC的初始療程中出現卵巢衰竭的可能性較低（0～4%），而＞30歲（23%～54%）和 ＞40 歲（75%）的女性風險較高[133，137]。

CYC會導致男性精子數量減少，且隨著劑量和治療時間的增加可能會導致不可逆的無精液癥。CYC引起性腺毒性的嚴重程度和風險取決于治療時的性腺活動（青春期前和性成熟的男性）和總累積量。據報道，男童和男性在應用7～9g CYC后會發生睪丸損傷；有記錄顯示部分患者可恢復[134]。Lentz等[138]發現在總劑量低于168mg/kg時性腺損傷風險未增加。患者應監測的不良反應見表5和表6。

6.3.2.3 風險和益處的平衡

烷化劑（特別是CYC）治療小兒NS已超過50年?；谄渌榛瘎ㄈ绫蕉∷岬娴龋┠壳昂苌儆糜趦和疭SNS，且安全性更差[13]，因此本實踐指南重點考慮CYC。CYC相對便宜，監測要求涉及標準測試也容易獲得。與LEV、MMF和CNI等藥物相比，應用CYC的短期療程停藥后仍有持續效果，因此需在較短期內進行安全性監測。適當限制總累積量可降低性腺毒性風險。青春期前后的男性應慎用CYC。若患者以推薦劑量口服治療并維持液體攝入和利尿，則其出血性膀胱炎的風險非常低。白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥是最常見的預期不良事件，調整用藥劑量是治療方案之一。值得注意的是，使用CYC時需要額外口服PDN，這可能會進一步促進激素毒性?？偟膩碚f，由于CYC的潛在風險，如果有其他激素助減藥物可選擇，還是建議應用其他藥物。

6.4 LEV

6.4.1 建議

ⅰ接受PDN推薦劑量治療達到緩解后，推薦應用LEV，劑量為隔日2～2.5mg/kg（最大量150 mg，B級，中度推薦）。

ⅱ建議測量抗中性粒細胞胞質抗體（antineutrophilic cytoplasmic antibody，ANCA）基線值，并在治療期間每6～12個月測量1次（X級，中度推薦）。

ⅲ建議臨床監測皮疹且每3～4個月測量全血細胞計數和肝功能轉氨酶（X級，中度推薦）。

6.4.2 證據和理由

6.4.2.1 LEV臨床療效證據

最近1項國際多中心RCT提高了LEV有效性和安全性的證據質量。Gruppen[139]在99例FRNS或SDNS兒童中比較了LEV和安慰劑的臨床療效，結果表明LEV組12個月內復發次數顯著 減 少（RR=0.77，95% CI：0.61～0.97）[12]， 且LEV組（26%）與安慰劑組（6%）的兒童在12個月時維持緩解。8項RCT結合meta分析表明[12]，LEV的臨床療效優于PDN組、安慰劑組和不治療組（RR=0.52，95% CI：0.33～0.82）。

小規模比較性RCT[140-141]提示LEV與CYC的臨床療效沒有差異，但不具有參考性。另1項RCT發現MMF和LEV的臨床療效沒有差異，但該RCT未測量MMF血藥濃度水平，因此也不 具 有 參 考 性[142]。Gruppen[139]和 Sinha[142]的研究表明LEV在FRNS中的臨床療效可能優于SDNS，其中應用LEV劑量為隔日2.5mg/kg（最大150mg），持續12個月；近期的大多數研究應用劑量為隔日2～3mg/kg，持續6～24個月；一些觀察性研究應用劑量為每日2～2.5mg/kg，持續4～24個月[143-149]，其中 3 項研究[147-149]顯示對隔日使用LEV無反應患者的復發率有所降低。未來仍需進一步進行更大規模的RCT來證實。

6.4.2.2 毒性概述

LEV常見的不良反應包括皮疹、白細胞減少和肝功能異常。這些不良反應通常是暫時的、可逆的。罕見ANCA陽性相關的關節炎（2%）[139]、皮疹和其他血管炎癥也有報道，這些癥狀均在停用LEV后可緩解。

6.4.2.3 風險和益處的平衡

雖然大部分不良反應是暫時的且停藥后可恢復，但ANCA陽性血管炎仍是主要威脅，尤其是長期應用LEV時。建議按照表5和表6的要求定期監測，如果ANCA滴度為陽性，則應停止治療。

6.4.2.4 減量/停藥

現有的研究沒有對此進行評論。一旦患者的病情持續緩解，并停用激素至少12個月，應考慮停用LEV而不僅僅是減量。

6.4.2.5 應用LEV的總體考慮

LEV是一種免疫調節劑，已在NS中應用了30多年，該藥物成本低、無腎毒性且易于監測。一些醫生傾向于應用LEV與小劑量PDN維持量隔日交替治療數個月，然后口服PDN逐步減量并停藥，最后患者只單獨應用LEV。

6.5 MMF/MPS

6.5.1 建議

ⅰ使用MMF時，建議起始量為1200mg/m2BSA（最大量3000mg），分2次口服，q12h（B級，中度推薦）。

ⅱ建議應用對應劑量的MPS，即MPS 360mg等同于MMF 500mg（B級，中度推薦）。

ⅲ建議在兒童仍接受隔日激素治療時開始MMF/MPS治療，因為MMF/MPS的免疫抑制作用有延遲（C級，弱推薦）。在大多數兒童中，激素可以在6～12周內逐步減量并停用。

ⅳ建議使用治療性藥物監測，對于使用推薦劑量MMF治療但病情未得到控制的患者，目標是12h霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的AUC高于50mg×h/L（B級，中度推薦）。

ⅴ建議有活躍性生活的青春期女性只有在使用適當避孕措施的情況下才可應用MMF/MPS（X級，強推薦）。

6.5.2 證據和理由

6.5.2.1 劑量和治療藥物監測

RCT中MMF的標準劑量為1200mg/（m2·d），分2次口服，q12h，每日最大量為3000mg。MMF 500mg等同于MPS 360mg?；颊唛_始時可半量應用，若未發生白細胞減少或胃腸道不適等不良反應，則可在1周后增加劑量。

6.5.2.2 MMF/MPS的監測

應按照表5和表6所示對患者進行不良反應監測。治療性藥物監測指征如下。

（1）治療性藥物監測

由于單次給藥前進行測量與臨床療效、安全性的相關性較差[150-151]，不建議對MPA谷濃度水平進行評估。目前已在接受MMF單藥治療的緩解期NS兒童中建立了有限的采樣策略，以評估藥動學概況[152]，而接受MPS治療的NS兒童尚未建立。分別在0min（給藥前，C0）、服藥后1h（C1）和2h（C2）測量血漿MPA，并利用公式（3）[152]對MPA-AUC0-12進行估算，在使用公式（4）[108，153]估 算 MPA-AUC0-12＞50mg×h/L的 FRNS兒 童中，MMF的臨床療效與CsA相似[108]（公式見表6表注）。公式（4）最初是在接受CsA治療的成人心臟移植患者中建立的。建議使用公式（3）或公式（4）對接受足量MMF治療但病情未得到控制的患者進行治療性藥物監測，目標為eMPAAUC0-12＞50mg×h/L[108，152，153]。由于與 MPA 代謝物的交叉反應，用于測定MPA血漿濃度水平的免疫測定法比高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）或質譜法（mass spectrometry，MS）測得的MPA血漿濃度水平高 10%～20%[154-155]。

（2） MMF/MPS的臨床療效

沒有RCT比較MMF/MPS與PDN在兒童FRNS或SDNS中的作用。但是，許多觀察性研究[156-160]（補充表S8，詳見文后鏈接）報道MMF或MPS對兒童FRNS或SDNS的維持緩解作用比PDN更有效，表現為MMF/MPS可降低約50%的復發率，有助于PDN劑量減少或停藥。但相關研究尚未具體比較MMF/MPS在FRNS或SDNS兒童中的相對療效。

2項 RCT[107-108]結合 meta分析發現 MMF組和CsA組的復發率無統計學差異（82例兒童：RR=1.90，95% CI：0.66～5.46）[12]。但是，當加入第3項研究時，MMF治療組兒童的年復發率高于CsA治療組（3項研究，142例兒童：平均差為0.83，95% CI：0.33～1.33）[12]。1 項 RCT 將 MMF 與LEV進行比較，發現兩組在12個月內的復發率無統計學差異[142]，但該研究未測量MPA水平。

3項涉及312例FRNS或SDNS兒童的觀察性研究比較了 MMF 與 TAC[14，110]或 CsA[111]的臨床療效，但均未監測MPA濃度水平。其中2項研究[14，111]發現，與MMF相比，CNI維持緩解的臨床療效更好，但不良反應也更為常見。

（3）毒性概述

MMF最常見的不良反應是腹痛、食欲不振、腹瀉和體重減輕，這種情況在MPS腸溶制劑中的發生風險較低，且部分人群對MMF的耐受性優于MPS。其他不常見的不良反應包括白細胞減少、貧血和氨基轉移酶升高，通常癥狀較為輕微。應按照表5和表6監測不良反應。在孕早期應用MMF/MPS可致胎兒畸形，因此在MMF/MPS治療期間應使用有效的避孕措施。相關研究證據以及不同藥物的大型meta分析表明[161]，腎移植后接受MMF/MPS治療的男性患者致后代畸形的風險與一般人群相當[162]。

（4）應用MMF/MPS益處和風險的總體考慮

目前已有大量文獻證明MMF在兒童FRNS和SDNS中應用的有效性和安全性，但未對患者群體進行區分。臨床實踐中，MMF治療FRNS患兒的臨床療效可能會更好。與CNI相比，其優點在于沒有腎毒性和外觀容貌的不良反應。

（5）MMF/MPS的減量和停藥

目前尚無關于MMF/MPS應用持續時間或MMF/MPS何時停藥的研究。如果兒童在接受MMF治療至少12個月后病情達到控制，則可考慮在3～6個月內逐步減量直至停藥。與CNI類似，對于突然停藥，逐步減量的優勢在于患者一旦出現蛋白尿即可重新恢復到MMF的最初劑量以避免復發，同時明確兒童仍需要維持治療。尤其是在圍青春期或以前存在嚴重激素毒性的情況下，可以考慮更長時間應用。

6.6 RTX

6.6.1 建議

ⅰ當FRNS或SDNS兒童在使用至少1種其他激素助減藥物進行足量的治療后病情仍未得到控制，尤其是依從性差的情況下，建議使用RTX作為激素助減藥物（B級，中度推薦）?；诎踩院陀行裕?～9歲以上的兒童尤其適合（C級，弱推薦）。

ⅱ應用RTX時，建議每次輸注劑量為375mg/m2，可輸注1～4次（最大單次劑量1000mg），緩解期患者優選（C級，中度推薦）。

ⅲ建議在治療前和RTX治療后7天監測CD19（+）總B細胞計數，以確保B細胞耗竭，即CD19細胞絕對計數＜5個/mm3或＜總淋巴細胞的1% （B級，強推薦）。

ⅳ建議在治療前和RTX治療后定期監測IgG水平以盡早發現低丙種球蛋白血癥，即IgG低于相應年齡段的正常范圍（B級，強推薦）。

ⅴ建議應用對乙酰氨基酚、抗組胺藥和（或）激素進行預處理（B級，中度推薦）。

ⅵRTX輸注后，建議在2～3個月內逐漸減停口服PDN和其他激素助減藥物（B級，強推薦）。

6.6.2 證據和理由

就劑量方案而言，最初用于淋巴瘤患者的RTX療程給藥劑量為每次375mg/m2，每周靜脈輸注1次，共輸注4周。在FRNS/SDNS兒童的RCT和觀察性研究中應用的RTX方案包括單次、2次、4次和7次輸注。除了RTX輸注次數的差異外，RTX的劑量也存在差異，每次治療劑量從375～1500mg/m2不等，但應用較多的劑量還是375mg/m2。劑量為750mg/m2時的反應率并不優于375mg/m2，但是較低劑量的RTX （100mg/m2）與早期復發的風險相關[163-164]。使用標準劑量的單次輸注，在7天內監測CD19（+）細胞，來確定RTX每療程的輸注次數，該方法來源于對ANCA相關的腎臟血管炎和膜性腎病成人患者的研究。如果在輸注后7天，總B細胞的百分比＜總淋巴細胞的1%，表明B細胞已被充分耗竭[165]。當B細胞總數絕對數量＞5個/mm3時，定義為B細胞重建[166]。

6.6.2.1 RTX的臨床療效

在過去的10年中，許多RCT研究表明，與其他免疫抑制劑相比，RTX在短期內應用相對安全且用作激素助減治療相對有效，但在患者人群、RTX劑量、聯用藥物和對照藥物方面有所不同，且接受RTX治療的患者缺乏長期隨訪，此項在臨床決策時必須予以考慮。

8項RCT評估了RTX在FRNS或SDNS兒童中的臨床療效。4項RCTs比較了在SDNS和CNI依賴的患兒中使用1～4劑RTX與安慰劑[167-168]或CNI[169-170]的臨床療效；4項研究在小劑量PDN治療的SDNS或FRNS兒童中比較了1～2劑RTX與TAC[171]、小劑量 PDN[172-173]或小劑量 MMF[174]的臨床療效。1項meta分析顯示治療后復發的患者人數在6個月時下降了80%，12個月時下降了50%[12]；在以前僅用PDN治療復發的兒童中，出現了較長的緩解期[172-173]。此外，1項評估500多例FRNS/SDNS兒童RTX使用情況的大型回顧性研究顯示，在應用RTX之前，每增加1種激素助減藥物，患者復發的可能性就會增加19%，且首次輸注時年齡較小與早期復發相關[164，175-176]。

6.6.2.2 毒性概述

不良事件一般僅限于輕度輸液反應，并沒有增加感染的發生。盡管確切機制尚不清楚，RTX相關的中性粒細胞減少癥（RTX-related neutropenia，RRN）已在文獻中得到充分報道。兒童RRN通常不伴有嚴重的細菌或病毒感染，且大多數感染都是自限性的。兒童RRN不需要補充粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF），尤其是晚發性RRN（即最后1次RTX輸注后4周出現的 RRN）[177-179]。

在關于RTX用于SSNS兒童的RCT中沒有死亡或嚴重不良反應的記錄。但是有關SSNS兒童應用RTX后出現致命的肺纖維化、免疫性潰瘍性結腸炎、暴發性心肌炎、肺孢子菌肺炎的病例報告，1項對511例接受RTX治療的SSNS患兒的回顧性調查發現[180]，只有2例兒童出現威脅生命但非致命性的并發癥（肺孢子菌肺炎、心肌炎）。在接受RTX治療的患者中，尤其是SSNS的年輕患者，已證實會發生總記憶B細胞和轉換記憶B細胞的長期減少以及低丙種球蛋白血癥[181]。

應按照表5和表6所示排除某些感染并監測不良反應。

6.6.2.3 風險和益處的總體考慮

RTX治療已被證實其對FRNS和SDNS都是安全有效的。由于其長期安全性尚不明確，建議將RTX作為二線激素助減藥物，用于經一線激素助減藥物治療病情未得到控制的兒童。由于低丙種球蛋白血癥等與長期用藥相關的不良反應發生風險較高，且在年齡較小的兒童中臨床療效可能欠佳，因此RTX可能更適用于年齡較大的兒童。

6.6.2.4 RTX重復輸注治療

在RTX的第1個療程后，基于疾病的復發、B細胞的重建和最初治療開始的時間等提出了不同的治療方法，但目前尚無證據表明哪種方法最佳[164]。最近的1項回顧性調查結果顯示，346例兒童中有30例兒童耐受了7個療程的RTX輸注（每個療程主要劑量為375mg/m2），最常見的不良反應是低丙種球蛋白血癥，其次是感染和中性粒細胞減少癥，但癥狀均可接受且臨床療效良好[182]。

6.6.2.5 應用RTX后其他免疫抑制劑的減量和停藥

目前尚不明確在使用RTX后其他免疫抑制劑應在多大程度上減量或停藥。大多數研究中，隔日劑量的PDN可在CNI減量和停藥前的2個月內逐步減量。如果患者服用MMF和咪唑立賓，則可在第1劑RTX后停用這些藥物。1項相關研究表明[180]，治療反應取決于RTX劑量和免疫抑制維持的情況。該研究表明，在復雜性FRNS和SDNS患者中，給予RTX“小劑量”（如375mg/m2）并維持免疫抑制（最常見是與MMF聯用，但在某些情況下也可與CNI或口服PDN聯用）在中位無復發期方面與RTX高劑量但不維持免疫抑制相當[180]。在SDNS兒童中進行的1項小型前瞻性隊列研究發現，在接受RTX治療12個月的基礎上，接受MMF治療者的無復發生存期長于未接受MMF治療的兒童[183]。1項對復雜性FRNS和SDNS的RCT研究評估了應用RTX后進行MMF治療的臨床療效，結果提示該方案有助于預防80%的患者復發[166]。1項比較SDNS兒童維持性MMF治療與重復RTX輸注的RCT研究正在進行（RITURNSⅡ研究，NCT03899103）。RTX輸注后應用CNI可能同樣有效，但尚未得到正式評估。這些數據表明，對于單獨應用RTX且病情未得到控制的SDNS兒童，在后續的RTX輸注后，維持口服激素助減藥物（MMF或CNI）至少6個月的方案可能會促進持續緩解。

6.6.2.6 RTX的停藥

與所有激素助減藥物一樣，由于RTX持續作用長，一旦治療后病情得到控制，應停止輸注RTX。

6.6.2.7 其他抗CD20單克隆抗體

除RTX外，其他作用于B細胞、調節其功能或消耗漿細胞的單克隆抗體已被用于治療SSNS。

與RTX相反，奧法木單抗是完全人源化的抗CD20單克隆抗體。1份病例報告描述了2例患有持續性SSNS、對RTX過敏的男童（年齡分別為3歲和14歲）在給予單劑量奧法木單抗后均獲得超過12個月的長期緩解[184]。但最近的1項臨床試驗在140例SDNS兒童中隨機比較了RTX和奧法木單抗的臨床療效，發現兩組患者在12個月或24個月內的復發率無統計學差異[185]。

6.7 與1種以上激素助減藥物聯用

部分有嚴重FRNS或SDNS的兒童在使用至少1種足量的激素助減藥物后仍未能獲得穩定的緩解或出現明顯的治療毒性，建議其在有條件的情況下參與臨床試驗 （X級，強推薦）。

目前尚無足夠的證據支持不同的激素助減藥物聯用，也沒有RCT比較CNI聯用MMF與單用CNI或MMF的臨床療效差異。在1項關于130例SSNS兒童的觀察性研究中，20例兒童對MMF的反應不理想，于是加用CsA。20例患兒中有19例受益，但只有4例完全緩解，9例存在CNI依賴。在1項關于RTX應用的回顧性研究中發現[180]，在接受低劑量RTX（每療程375mg/m2）的患者中，長期使用MMF或其他激素助減藥物可誘導穩定緩解，但在接受高劑量RTX（750mg/m2或更高）的患者中，獲益并未增加。建議FRNS或SDNS患兒在應用1種以上的免疫抑制劑（即激素助減藥物聯合PDN維持量或CNI聯合MMF）治療且病情得到控制時，應停用毒性最大的藥物。

6.8 其他激素助減藥物

本實踐指南不建議給予咪唑立賓、阿奇霉素、硫唑嘌呤或促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）用于治療SSNS患兒（B級，中度推薦）。

1項RCT發現，在SSNS的首次發作中，與PDN相比，阿奇霉素并無明確益處[57]。單個RCT發現FRNS或SDNS兒童應用硫唑嘌呤、ACTH或咪唑立賓無明顯獲益[186-188]。

7 輔助措施

7.1 容量狀態、水腫和血壓的管理

7.1.1 一般措施

ⅰ建議評估兒童在急性腎病狀態下的容量狀態（A級，強推薦）。

ⅱ不建議對SSNS患者常規限制液量（C級，中度推薦）。

ⅲ建議在醫院發生低鈉血癥（血鈉＜130mEq/L）和（或）嚴重水腫的情況下限制液量（C級，弱推薦）。

ⅳ建議復發期間伴中度或重度水腫時采用低鹽飲食[建議最大量為2～3mEq/（kg·d）]，緩解期間正常攝入食鹽（C級，中度推薦）。

ⅴ建議對所有SSNS兒童行高血壓監測，已確診持續性高血壓的兒童遵循現行的高血壓指南 （A級，強推薦）。

ⅵ不建議在SSNS兒童復發時應用血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素受體阻滯藥（angiotensin receptor blockers，ARB）來控制水腫或高血壓（X級，強推薦）。

7.1.2 合并低血容量或AKI的治療

ⅰ對于有低血容量征象的患者，考慮到血栓形成、低血容量性休克和AKI的風險，建議停用利尿劑及ACEI或ARB（X級，強建議）。

ⅱ建議有低血容量征象（包括少尿、AKI、毛細血管再充盈時間延長、心動過速和腹部不適）的患者輸注20%或25%的白蛋白，如果容量已恢復但尿量不足，則在輸液中和（或）輸液后加用呋塞米1～2mg/kg，靜脈注射（C級，中度推薦）。

ⅲ在低血容量性休克和（或）低血壓的情況下，建議應用4%或5%的白蛋白而不應用呋塞米（C級，弱推薦）。

ⅳ對于無低血容量的AKI患者，建議對AKI進行一般管理，包括液量管理、避免應用有潛在腎毒性的藥物并酌情調整藥物劑量（X級，強推薦，圖2）。

圖2 SSNS兒童的治療流程

7.1.3 嚴重水腫的治療

7.1.3.1 建議

ⅰ對嚴重水腫的患者，建議在4～6h內輸注0.5～1g/kg的20%或25%白蛋白，在沒有明顯的血容量減少和（或）低鈉血癥的情況下，在輸液中和（或）輸液后加用呋塞米1～2mg/kg，靜脈滴注5～30min （C級，中度推薦）。

ⅱ建議謹慎輸注白蛋白，尤其是高血壓患者或尿量減少的患者，以防止高血容量和肺水腫（X級，強推薦）。

ⅲ對于液體超負荷、水腫、高血壓的兒童，建議考慮應用利尿劑結合限液、限鹽進行降壓治療（C級，弱推薦）。

7.1.3.2 證據和理由

SSNS患者的嚴重水腫可能與血容量減少（低血容量、低灌注患者）、維持血容量或高血容量（高灌注患者）相關[189-192]。所有的措施都應根據水腫程度和容量狀態的臨床評估來制定（圖3）。應優先評估兒童的容量狀態。在血容量維持的情況下，建議僅采用低鹽飲食來治療中度水腫，約每日2～3mEq（較大兒童為2000mg/d），為成長中兒童所需的鈉攝入量，但不限液。如果發生嚴重水腫，主張在醫院應用袢利尿劑進行液體限制。如果發生低鈉血癥也提示進行液體限制（需考慮高脂血癥引起的假低鈉血癥）。如果發生血容量減少但血壓正常，則應在4～6h內輸注白蛋白（20%或25%，以避免液體超負荷）；如果血容量恢復則應根據尿量考慮是否應用利尿劑。低血容量性休克應遵循具體的復蘇指南進行治療，首先用4%或5%的白蛋白20ml/kg于20～30mim內輸注擴容。血容量減少的臨床指標是外周血管收縮（毛細血管再充盈時間延長）、心動過速、低血壓、少尿、AKI或胸片顯示心胸比例減小；高血壓則表明患者高灌注。中度水腫是無害的，但不恰當的液體限制和（或）利尿劑的應用可能導致AKI、低血容量性休克和血栓形成。尿鈉排泄分數的測定有助于區分低灌注與高灌注的患者[193]。考慮到高脂血癥有可能引起假低鈉血癥[194]，建議在發生低鈉血癥時應限制液體。在進行白蛋白輸注時，由于肺水腫和高血壓可能會使病情復雜化，建議在輸注期間和輸注后密切監測患者生命體征。

圖3 SSNS中水腫和低血容量的治療流程

由于低血容量的兒童存在血栓形成和AKI的風險，建議無合并癥的水腫患者不應用利尿劑。如果在嚴重水腫的情況下需要應用利尿劑，則應首先排除血容量消耗、慎用利尿劑，并密切監測容量狀態。建議不要應用ACEI或ARB控制SSNS中的高血壓。

兒童SSNS中高血壓的患病率約為7%～34%[195-200]，可發生于 SDNS和FRNS 兒童[200]，也可發生于緩解期和（或）停藥1～10年的兒童[196]，特別是在有陽性家族史的情況下[195-196]。SSNS合并高血壓的病因包括藥物不良反應（特別是糖皮質激素和CNI）以及復發時不恰當的白蛋白輸注導致液體負荷超載等多種因素。因此，在急性腎病狀態下應謹慎選擇抗高血壓藥物和（或）支持性措施（如適度的液體限制和低鹽飲食）以適應兒童的體液狀態。對緩解期的慢性高血壓兒童，可參考現行的高血壓指南[201-202]。

7.2 預防血栓形成

7.2.1 建議

ⅰ建議在急性腎病發作期間，應避免限制活動（X級，強推薦）和血容量減少（C級，中度推薦）。

ⅱ建議向患者和家屬進行宣傳教育，包括可能的危險因素和血栓栓塞并發癥的癥狀（X級，中度推薦）。

ⅲ不建議對急性腎病期的兒童和青少年行常規預防性抗凝或抗血小板治療（C級，弱推薦）。

ⅳ建議在明確血栓栓塞并發癥風險增加的情況下，考慮在復發期間行預防性抗凝治療（C級，弱推薦）。

ⅴ建議已知有家族性血栓栓塞傾向和實驗室指標提示家族性傾向可能的兒童應由血液科醫生進行評估（D級，弱推薦）。

7.2.2 證據和理由

處于急性腎病狀態的兒童發生靜脈和動脈血栓栓塞事件的風險增加，包括腦靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞和動脈栓塞，但大部分兒童有深靜脈血栓而非動脈血栓[203-204]，且這種風險可在兒童腎病獲得緩解后消失。有癥狀的血栓栓塞事件主要于發病后3個月內被診斷[204]，在各種類型NS中的發生率約為3%，兒童以嬰兒期和青春期發生率為最高[205]，但兒童發生率遠低于成人；在SSNS兒童中的發病率（1.5%）低于在復雜性NS/SRNS兒童中的發病率（3.8%）[206]。相關的危險因素包括疾病相關高凝狀態、低血容量、限制活動、院內感染、中心靜脈置管和潛在的遺傳性血栓形成傾向[204，207-208]。

尚無充分的證據建議急性腎病狀態期間的兒童和青少年行常規預防性抗凝治療。通過詳細了解以前的血栓栓塞事件和遺傳傾向、評估容量狀態和避免醫源性血栓危險因素，來評估每個兒童的臨床風險狀況至關重要。根據個體的臨床風險狀況，如果需要預防性抗凝治療，建議應用低分子肝素[209]。目前沒有充足的數據支持對NS兒童應用阿司匹林抗血小板治療的建議。

7.3 病毒和細菌感染的預防和治療

7.3.1 抗菌藥物

7.3.1.1 建議

ⅰ不建議對SSNS兒童行常規預防性抗菌藥物治療（C級，弱推薦）。

ⅱ在疑似細菌感染的情況下建議及時行抗菌藥物治療（A級，強推薦）。

ⅲ建議應用針對肺炎球菌的靜脈抗菌藥物治療腹膜炎（A級，強推薦）。

ⅳ建議對接受RTX且聯合其他免疫抑制治療的患者在CD19+B細胞耗竭期間給予復方新諾明預防治療（D級，弱推薦）。

7.3.1.2 證據和理由

SSNS兒童易在復發期間因尿中IgG和補體的丟失而感染（特別是莢膜細菌，如肺炎球菌），也易在緩解期因治療（糖皮質激素或免疫抑制劑）而感染。30%～50%的感染由肺炎球菌感染引起，其余由革蘭陰性菌（主要是大腸桿菌）引起[29，210-214]。60%與NS相關的死亡是由于感染造成的[210]。但預防性使用抗菌藥物與敗血癥發生率的減少無明顯相關性。原發性腹膜炎是住院NS兒童中最常見的主要感染之一[215]，其在復發期間[218]的發病率為1.5%～16%[211-212，216-217]，但很少作為 NS 的主要癥狀出現[219]。原發性腹膜炎可導致腎病復發[220]。免疫抑制藥物、體液免疫缺陷以及非特異性免疫機制都可能促進感染的發生[221-222]。

對于腹痛、腹部不適和發熱的患者，應考慮進行診斷性腹腔穿刺，并進行微生物和生化分析[211，223-224]，尤其是對初始經驗性抗菌藥物治療反應不佳的患者。在等待腹水微生物學結果時，建議及時應用針對肺炎球菌的靜脈抗菌藥物治療，如頭孢菌素或大劑量阿莫西林。靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）與腸外抗菌藥物聯用可能有助于治療低血漿IgG水平兒童的膿毒癥發作。

（1）腹膜炎

目前尚無關于應用青霉素以預防NS兒童腹膜炎的對照試驗[211]。

（2）肺孢子菌肺炎

鑒于肺孢子菌肺炎的低發病率、高死亡率以及藥物的不良反應，建議對接受RTX且聯合其他免疫抑制治療的患者在CD19+B細胞耗竭期間給予復方新諾明預防治療[225]。建議嬰兒（至少4周齡以上）和兒童預防性應用甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）5～10mg/（kg·d）或每日 TMP 150mg/（m2·d），每日單次給藥或分2次給藥，q12h，每周給藥3天（連續或隔日），TMP最大用藥劑量為320mg/d[226]。青少年口服劑量為80～160mg/d或每周給藥3次，每次 160mg[227]。當 eGFR＜30ml/（min·1.73m2）時，復方新諾明需減少一半劑量；當eGFR＜15ml/（min·1.73m2）時，不建議應用復方新諾明。

7.3.2 免疫球蛋白的輸注

本實踐指南建議在血漿總IgG水平持續較低（如與RTX輸注有關）、復發和（或）嚴重感染的情況下，考慮預防性輸注IVIG（D級，弱推薦）。

SSNS患兒由于復發時從尿中丟失IgG，循環IgG水平可能極低。不建議常規應用預防性IVIG，因為SSNS緩解后其IgG水平可迅速恢復到正常范圍。但在血漿總IgG水平低、復發和（或）嚴重感染的情況下，可考慮預防性輸注IVIG，類似于由SSNS以外的原因導致繼發性低丙種球蛋白血癥的治療[228]。例如，本實踐指南建議在復發和（或）嚴重感染患者中，如果出現RTX誘導的低丙種球蛋白血癥，可以考慮預防性IgG替代治療。對接受維持性免疫抑制和低IgG水平的兒童，應告知家屬感染的風險增加，如果出現發熱，應立即行醫療評估；如果疑似發生細菌感染，應積極啟動連續抗菌藥物治療；如果病情嚴重和（或）細菌感染，應額外應用IVIG[228]。

7.3.3 疫苗接種

7.3.3.1 建議

ⅰ建議發病時檢查兒童的疫苗接種狀況，并按照健康兒童推薦的疫苗接種計劃及時完成所有滅活疫苗的接種，尤其是對莢膜細菌（肺炎球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌）疫苗的接種（A級，強推薦）。

ⅱ建議每年接種滅活的流感疫苗（A級，強推薦）。

ⅲ建議按照國家建議對SSNS患兒進行新型冠狀病毒疫苗接種（X級，強推薦）。

ⅳ建議遵循國家疫苗接種指南，給免疫功能低下的患者接種減毒活疫苗（A級，強推薦）。

ⅴ接受大劑量免疫抑制和RTX治療后6個月內的患者不建議接種活疫苗（X級，強推薦）。

ⅵ若SSNS患兒禁用接種活疫苗，建議每年給家庭接種流感疫苗、新型冠狀病毒疫苗和活疫苗（A級，強推薦）。

7.3.3.2 證據和理由

滅活疫苗的接種應遵循健康兒童推薦的時間表，包括接種莢膜細菌（尤其是腦膜炎球菌、流感和肺炎球菌）的疫苗。許多研究已證明疫苗誘導復發的風險較低[229-232]，建議每年接種流感疫苗[232-234]。

免疫功能低下的兒童通常應避免接種活疫苗[235-236]。但在文獻和藥物警戒數據庫中， SSNS復發或正在接受免疫抑制藥物的兒童發生減毒活疫苗誘發傳染病的風險似乎較低，這主要包括接受小劑量PDN治療，或聯合免疫抑制治療，且免疫功能正常的兒童[237-238]。根據具體情況，在聽取了傳染病專家和（或）免疫學家的專業建議后，如果免疫抑制治療劑量或谷濃度水平低且免疫學測試正常，則可以考慮給SSNS兒童和接受免疫抑制治療的兒童接種減毒活疫苗[237]。

抗CD20單克隆抗體（如RTX）可耗盡產生抗體的細胞，因此在應用這些治療藥物之前，應使兒童至少在輸注活疫苗前1個月盡可能充分免疫。隨后可在RTX治療后6～9個月重新開始接種疫苗，必要時可在這個時間段之前接種滅活疫苗[239]。即使輸注多年，免疫學滴度也可能會受到這些藥物應用的影響[240]，因此一旦B細胞重建且病情穩定后，對接受單克隆抗體治療的兒童建議進行疫苗滴度驗證。

7.3.4 水痘

7.3.4.1 建議

ⅰ如果接受免疫抑制治療但未接種過水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）疫苗的兒童暴露于水痘，建議在暴露后的7～10天應用特異性VZV丙種球蛋白輸注、口服阿昔洛韋或伐昔洛韋行預防性治療5～7天（A級，強推薦）。

ⅱ建議靜脈輸注大劑量阿昔洛韋7～10天以治療VZV感染（C級，弱推薦）。

ⅲ如果發生水痘，建議減少免疫抑制藥物的劑量（D級，弱推薦）。

ⅳ建議對緩解期且未接受大劑量免疫抑制藥物的非免疫患者接種疫苗，并為非免疫的兄弟姐妹和父母接種VZV疫苗（A級，強推薦）。

7.3.4.2 證據和理由

免疫功能低下的患者發生水痘是一種嚴重感染[241]。接受PDN治療的患者發生水痘，其嚴重程度至少取決于3個因素，包括使用糖皮質激素的初始疾病、PDN治療的持續時間和用藥劑量以及臨床醫生在水痘各階段的治療操作（如突然停藥、增加或減少激素劑量）[242-244]。

如果暴露于水痘，建議盡快用VZV免疫球蛋白（VZV immunoglobulins，VZIG）治療易感患者（即未接種VZV疫苗且無水痘病史的低丙種球蛋白血癥患者）。暴露后10天內給予VZIG可有效降低水痘的嚴重程度[245-246]；如果沒有VZIG，建議在暴露于水痘后的7～10天內口服阿昔洛韋行預防性治療，劑量為10mg/kg，每日4次，連續治療 7 天[19，247-248]。

建議靜脈輸注大劑量阿昔洛韋[1500mg/（m2·d），分3次輸注]或口服阿昔洛韋或伐昔洛韋7～10天以治療VZV感染[244]。建議在明顯水痘感染的情況下減少免疫抑制治療，激素突然減量時要考慮HPA軸抑制的風險問題。

7.3.5 新型冠狀病毒感染（COVID-19）

7.3.5.1 建議

ⅰSSNS兒童患有COVID-19時，建議行常規COVID-19治療（X級，強推薦）。

ⅱ在癥狀較輕的情況下，建議不要減少免疫抑制治療（C級，弱推薦）。

7.3.5.2 證據和理由

與成人相比，兒童的COVID-19發病率可能更低，臨床病程也更短[249-250]。在接受免疫抑制治療的NS兒童和年輕成人中，免疫抑制治療可能不是發生COVID-19的危險因素，大部分接受免疫抑制治療的NS兒童感染COVID-19后病情較輕[251-253]。目前尚無證據表明免疫抑制劑的劑量與兒童COVID-19的嚴重程度有相關性。

7.4 保護骨骼健康

7.4.1 建議

ⅰ長期激素暴露是骨質疏松癥的危險因素，建議通過使用最小有效劑量、復發后緩解期改為隔日治療、限制持續時間以及出現毒性時考慮激素助減藥物等方式來減少激素暴露（X級，強推薦）。

ⅱ建議確保所有SSNS兒童攝入足夠的膳食鈣，鈣攝入不足的兒童應口服補鈣（C級，中度推薦）。

ⅲ建議處于緩解期（如果可能的話，緩解后3個月）的SDNS或FRNS患者每年評估25（OH）D水平，目標水平 ＞20ng/ml（50nmol/L）（C級，弱推薦）。

ⅳ維生素D缺乏的情況下，建議遵循國家診療指南治療（A級，強推薦）。

7.4.2 證據和理由

關于兒童SSNS中糖皮質激素誘導的骨質疏松癥（glucocorticoid-induced osteoporosis，GIO）風險，有研究報道骨密度（bone mineral density，BMD）降低與疾病嚴重程度、激素累積攝入量相關[254-257]，但有其他研究報道發現在初始治療、間歇治療或長期隔日治療后BMD均沒有變化[258-262]。FRNS和SDNS兒童、青少年似乎出現低BMD的風險更高[263-264]。骨礦物質丟失可能出現在每日大劑量PDN治療的早期，但隨后的間歇治療或小劑量隔日治療時則不太明顯。骨折發生率較低（6%～8%）[263-264]，沒有關于雙膦酸鹽在NS患兒中使用的數據。建議通過盡量減少激素暴露使其達到最低劑量和最短的有效療程來預防或限制GIO。同時還應繼續補充營養和改善生活方式以維持骨強度。

在NS復發時，維生素D結合蛋白（vitamin D-binding protein，VDBP）和白蛋白結合的維生素D都會由尿中丟失，有研究表明NS復發時及復發后血清總25（OH）D的水平較低[265-267]。Banerjee等[268]研究發現NS復發達到緩解3個月后血清總25（OH）D水平恢復到與健康對照組相似的水平，而另外2項研究報道血清總25（OH）D持續低水平[267，269]。與此相反，有研究發現，游離25（OH）D生物活性部分的水平在腎病緩解期及復發期均與健康兒童的水平相似[270]。

在接受激素治療的SSNS患者中，用維生素D和鈣治療對于BMD的改善存在矛盾的結果[271-274]。補充鈣和維生素D不能直接治療GIO，且沒有足夠的證據建議在SSNS發病或持續時間較短的復發期間常規補充維生素D3和鈣。但仍建議確保足夠的鈣攝入量和正常的25（OH）D血清水平以優化骨骼。維生素D的補充應以血清水平為指導，在病情緩解至少3個月后進行檢查，并遵循國家兒科維生素D缺乏癥指南進行判定和治療[275]。過量補充維生素D與高鈣尿癥相關[274，276]。但建議CKD 2-5D期患兒應有較高的25（OH）D目標值[277]。

7.5 急性腎病狀態期間的間歇性內分泌和代謝變化

7.5.1 HPA軸抑制

本實踐指南建議預防腎上腺功能不全，措施包括盡可能縮短PDN治療持續時間和降低劑量（X級，強推薦）。

超生理和長期的糖皮質激素治療有抑制HPA軸的風險，在突然停止糖皮質激素治療后，會出現短暫的中樞性腎上腺功能不全，機體應激時發生風險尤其高，如發熱性疾病、全麻手術或重大創傷。其癥狀可能包括糖皮質激素缺乏的癥狀，但不包括鹽皮質激素缺乏的癥狀。

目前關于兒童NS中短暫性腎上腺功能不全的持續時間、頻率和并發癥尚無相關數據報道。臨床上明顯的短暫性腎上腺功能不全似乎是一個罕見事件。在4項評估SSNS激素治療的大樣本RCT中，775例患者中只有1例兒童疑似，表現為短暫的乏力和頭痛并自行好轉。

達到抑制所需的時間取決于給藥劑量，并且不同患者達到抑制的時間不同，這可能是由于糖皮質激素代謝率不同。糖皮質激素誘導腎上腺功能不全的危險因素包括：①每日激素治療持續數周以上。②夜間/睡前給藥持續超過數周。③有類庫欣綜合征樣外形的患者。④在5歲之前診斷NS和激素依賴[278]。接受每日PDN治療少于3周或隔日PDN治療的兒童出現腎上腺功能不全的概率較小[279]。

在高危兒童中，腎上腺功能不全的實驗室診斷初始篩查步驟是在清晨測量血清皮質醇。正常值取決于患者的年齡和評估技術；基礎血清皮質醇低提示可能是腎上腺功能不全；如果結果不確定（低于正常），則建議在清晨測量ACTH血清水平或進行ACTH興奮實驗來明確診斷。

如果確診為腎上腺功能不全，患者應轉診至小兒內分泌科醫生處，改用氫化可的松、接受宣傳教育以及獲得腎上腺功能不全就診卡和緊急治療。如果發生急性危象，尤其是出現感染、發熱和（或）中樞性腎上腺功能不全的急性癥狀時，應立即考慮氫化可的松應激劑量的替代治療，這種情況更可能發生在PDN治療結束后的8～12周。如果發生急性腎上腺危象，需要應用大劑量氫化可的松、補液和葡萄糖行緊急治療。

短暫性腎上腺功能不全的預防措施包括：①盡可能縮短PDN治療持續時間并降低PDN劑量。②長期使用PDN出現激素毒性的情況下，PDN應緩慢減量。③告知患者和家屬腎上腺功能不全和急性危象的風險、可能出現的癥狀以及出現癥狀時的應急措施。

7.5.2 暫時性異常

7.5.2.1 建議

ⅰ不建議在SSNS復發期間常規行甲狀腺激素替代治療（D級，弱推薦）。

ⅱ不建議在SSNS復發期間常規應用調血脂藥物（D級，弱推薦）。

7.5.2.2 證據和理由

SSNS復發期間由于白蛋白和甲狀腺素結合蛋白從尿中丟失，可以出現間歇性甲狀腺功能障礙，但通常隨著病情緩解甲狀腺激素的狀態就會恢復正常，而不需要補充甲狀腺激素。此外，血脂異?？砂l生在SSNS發病初期和復發期，但這種異常通常也會隨著NS的緩解而消失。因此，除非這些異常在緩解期持續存在，否則不需要治療。在持續性腎病范圍蛋白尿的情況下，建議監測甲狀腺功能和空腹血脂，并參考SRNS的建議[19]。

7.6 生活方式和營養

7.6.1 建議

ⅰ建議堅持定期體育活動以防止復發期間的血栓栓塞事件、防止PDN治療時體重增加以及肌肉、骨量減少（A級，強推薦）。

ⅱ建議激素治療時要保證健康的營養，避免高脂肪和（或）高熱量食物（A級，強推薦）。

ⅲ建議復發伴中度或重度水腫時給予低鹽飲食，建議最大量為2～3mEq/（kg·d），較大兒童為2000mg/d，緩解期間鹽攝入量正常（C級，弱推薦）。

ⅳ建議飲食蛋白質的攝入量與普通兒科人群的建議一致 （C級，弱推薦）。

ⅴ在有條件的情況下，建議由營養師向復發期間需要適當低鹽低脂飲食的患者和家屬提供建議（D級，弱推薦）。

7.6.2 證據和理由

定期體育活動可以防止血栓形成和骨骼變化。建議提供健康的營養，并應在專業營養師的指導下進行。最好食用由新鮮食材制作的食物來代替罐裝、冷凍或包裝的食物，因為后者的鹽含量要高得多。由于增加口服蛋白質的攝入量并未顯示出可以改善血清白蛋白水平或患者的預后，因此建議按常規口服蛋白質的攝入量即可[280]。

7.7 防曬

本實踐指南建議應用防曬措施，尤其是所有應用激素助減藥物維持免疫抑制的兒童（X級，中度推薦）。

防曬作為一般支持措施，對所有兒童都具有重要意義，尤其是對那些長期進行免疫抑制的兒童?？刹扇〉拇胧┌p少紫外線輻射暴露、避免日光浴、用足夠的衣服覆蓋皮膚以及使用高防曬系數的防曬霜。

8 兒童-成人的過渡

8.1 過渡的時機與支持

8.1.1 建議

ⅰ建議在FRNS/SDNS患兒12～14歲時以及在過渡期前至少2～3年，評估其成年后繼續接受腎內科護理的需要（X級，中度推薦）。

ⅱ建議使用標準化評估表和調查問卷并定期評估患兒向成人護理過渡的準備情況（D級，弱推薦）。

ⅲ建議對青少年和青年患者的定義及治療建議應與成人一致（D級，弱推薦）。

ⅳ當兒童期發病SSNS患者的醫療狀況在治療中或治療后得到控制，并且患者和照顧者已為過渡做好準備時，建議過渡到成人護理（D級，弱推薦）。

ⅴ建議根據患者的病情和病史決定是否過渡到初級保健醫生、當地成人腎病科或醫學中心的護理（D級，弱推薦）。

ⅵ過渡時，建議對患者的詳細病史進行全面回顧，并適當轉移所有相關信息（X級，中度推薦）。

8.1.2 證據和理由

雖然隨著年齡的增長，患兒復發的可能性較小[281]，但超過10%（6.8%～42.2%）的兒童期發病的SSNS患者在成人期仍會出現復發[6，7，282-286]。成人期疾病持續活動的危險因素包括早發NS[129，282，285]、發病后早期復發[6，287]、FRNS 或 SDNS[6，7，284-287]和緩解持續時間＜6年[283，288]。因此，部分青少年仍在應用維持性免疫抑制治療[285，289]（補充表S10，詳見文后鏈接）。大多數患者可因治療或疾病而引起多種合并癥，如高血壓、身材矮小、肥胖、GIO、白內障、血脂異常、不孕癥，甚至精神疾病和血栓形成[6，285，287，289-292]。這些合并癥的治療不能中斷，當患兒成年時必須進行適當過渡。由于患者及其照顧者可能需要很長時間來準備向成人護理的過渡，因此應在患兒成為青少年時就開始制定過渡計劃。

根據ISN和IPNA認可的關于過渡的共識聲明，過渡被定義為“有計劃的、盡可能使患者從照顧者指導的護理轉向成人病房的自我疾病管理的過程”[293]。要想成功過渡，年輕成人應該有能力進行自我疾病管理，這可以通過問卷調查來進行評估。補充表S13和S14（詳見文后鏈接）提供了示例。從兒科轉到成人護理時，低依從性的發生概率較高[294-295]，且成人護理與兒科護理的治療策略不同時概率會進一步升高。由于成人和兒童之間的疾病定義、治療方案以及監測、隨訪要求不同[296-298]（補充表S15，詳見文后鏈接），在過渡期間應對患者進行宣傳教育并使其意識到這些差異，以確保適應、依從成人護理的規定。

過渡時，應根據患者的病情和病史決定是否將患者轉診到社區醫生、當地成人腎病專科醫院或醫學中心。如果患者做好了過渡的準備，長時間處于緩解期且沒有行任何免疫抑制治療、沒有其他多學科團隊成員（心理學家、社會工作者、教育工作者）的額外支持且腎功能、血壓均正常，則可以轉診到社區醫院并得到有關治療、保健檢查以及咨詢指導；否則應為患者過渡到成人腎病科護理做好準備；需要低復雜性護理的患者，當治療方案確定且患者臨床情況穩定時，可以過渡到當地腎病?？漆t院。當有疑問時，建議將患者轉診到學術中心的腎病專家處并決定是否與當地腎病?？漆t生共同管理。

為保證不間斷的護理，成人腎病醫生需要通過全面的病史記錄和評估來徹底了解患者（表7）。

表7 協助過渡護理的患者評估表

續表

8.2 實施支持性的過渡方案

本實踐指南建議對兒童期發病的SSNS患者實施支持性的過渡計劃（D級，弱推薦）。

關于聚焦SSNS患者的過渡護理數據很少[299]?？紤]到部分兒童期發病的NS患者在成年期也持續復發，因此需要一個系統的保障性過渡計劃。

建議患者在1次或多次門診中由兒科和成人腎臟病醫生共同接診。應交接詳細病史，包括表7中病史項下列出的各個方面內容。理想情況下，應由?？谱o士或個案管理員參與過渡工作。

告知兒童定期行尿液檢查，如果檢查結果呈陽性則增加藥物劑量，但成人期的復發通常不如兒童期頻繁，而且復發率大多隨年齡增長而降低。許多患者在發熱、感染或運動時可能出現輕度蛋白尿或短暫的蛋白尿。此外，在成人中由復發引起嚴重病癥（如低血容量或血栓栓塞事件等）的風險較低[300-301]，且復發時常伴隨著尿液變化（泡沫尿）和后期的水腫，因此需指導患者依據自己觀察體征和癥狀（如泡沫尿、水腫、腹痛）來監測復發，而不是依靠尿液試紙檢查。但在任何臨床懷疑復發的情況下，仍建議行尿液試紙評估。

應對整體的治療方案進行討論，包括如何監測和治療復發以及如何調整維持性免疫抑制治療。盡管許多患者會經歷復發，但應至少每2年嘗試1次免疫抑制治療逐步減量，相關問題仍在反復試驗研究。此外，討論感染或應激期間預防復發的策略具有重要意義。同時，應提供有關預防糖皮質激素缺乏癥的信息，并使之明確。