阿茲夫定片的臨床問(wèn)題及藥學(xué)建議
——新型冠狀病毒感染臨床用藥建議（三）

浙江省醫(yī)院藥事管理質(zhì)控中心

1.阿茲夫定的藥物相互作用有哪些需要關(guān)注

用藥依據(jù)：阿茲夫定為P-糖蛋白（permeability glycoprotein，P-glycoprotein，P-gp）底物及弱效P-gp誘導(dǎo)劑，在維拉帕米、丙磺舒、MK571或GF120918存在下，外排比降低50%以上。

臨床用藥建議：見(jiàn)表1。

表1 阿茲夫定藥物聯(lián)用的推薦意見(jiàn)

2.阿茲夫定在肝腎功能不全患者中是否需要?jiǎng)┝空{(diào)整

用藥依據(jù)：根據(jù)阿茲夫定在巴西開(kāi)展的2項(xiàng)主要臨床研究，均排除了肝病患者[谷丙轉(zhuǎn)氨酶和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值上限3倍，或總膽紅素超過(guò)正常值上限的2倍]以及有已知肝病史（Child-Pugh評(píng)分為B和C的肝硬化）的人群。此外，雖然這2項(xiàng)臨床研究排除了腎功能不全[腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，eGFR）＜70ml/min，或肌酐超過(guò)正常值上限]的患者，但阿茲夫定說(shuō)明書(shū)中提到以原形經(jīng)腎臟排泄，排泄量占總排泄量70%以上。因此根據(jù)eGFR估算阿茲夫定給藥劑量公式所得劑量。由于阿茲夫定為水溶性藥物，推測(cè)其可被透析清除，建議血液透析后給藥。

臨床用藥建議：①建議中重度肝功能損傷（參考臨床試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶≥3×ULN，或總膽紅素≥2×ULN）患者慎用阿茲夫定治療。②腎功能不全者建議根據(jù)肌酐清除率來(lái)調(diào)整給藥劑量（見(jiàn)表2）。

表2 腎功能不全者阿茲夫定的用法用量

3.阿茲夫定在未成年患者中是否可以使用

用藥依據(jù)：目前尚無(wú)未成年患者使用阿茲夫定的相關(guān)臨床研究。根據(jù)阿茲夫定在巴西開(kāi)展的2項(xiàng)主要臨床研究，納入的患者年齡均排除了18歲以下患者。

臨床用藥建議：臨床不建議在未成年患者中使用阿茲夫定。

4.阿茲夫定在妊娠期及哺乳期患者是否可以使用

用藥依據(jù)：目前尚無(wú)妊娠期或哺乳期患者使用阿茲夫定的相關(guān)臨床研究。根據(jù)阿茲夫定在巴西開(kāi)展的2項(xiàng)臨床研究，排除了妊娠期、哺乳期以及6個(gè)月內(nèi)計(jì)劃懷孕的患者，同時(shí)納入的患者年齡均排除了18歲以下患者。但根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠妊娠第6～15天經(jīng)口給予阿茲夫定，1.5mg/kg和5mg/kg劑量下產(chǎn)生胚胎及胎仔發(fā)育毒性；5mg/kg劑量下可引起胎仔骨骼發(fā)育遲緩；兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，兔妊娠第6～18天經(jīng)口給予阿茲夫定，3mg/kg劑量下產(chǎn)生母體毒性，并產(chǎn)生胚胎及胎仔發(fā)育毒性，胎仔骨骼畸形率升高。

圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)中測(cè)定了大鼠乳汁中的阿茲夫定藥物濃度，結(jié)果顯示阿茲夫定可通過(guò)血乳屏障，經(jīng)乳汁排出。

臨床用藥建議：①不建議妊娠期患者使用阿茲夫定。②不建議哺乳期患者使用阿茲夫定，建議服藥期間及治療結(jié)束后4天暫停哺乳。

5.還有哪類人群需要慎用阿茲夫定

用藥依據(jù)：目前，關(guān)于阿茲夫定在胰腺炎或合并病毒性肝炎患者中的臨床研究數(shù)據(jù)有限，但是一項(xiàng)Ⅲ期的臨床研究（NCT04303598）中，排除了胰腺炎和臨床乙型肝炎表面抗原/丙型肝炎抗體陽(yáng)性患者。

對(duì)于曾患有胰腺炎的患者應(yīng)慎用阿茲夫定，主要是因?yàn)榘⑵澐蚨ê屠追蚨ńY(jié)構(gòu)相似，同屬于核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)上是核苷類似物，參考拉米夫定臨床數(shù)據(jù)，曾有接受拉米夫定治療后發(fā)生胰腺炎的案例報(bào)告，因此對(duì)于曾患有胰腺炎的患者應(yīng)慎用阿茲夫定。

對(duì)于合并慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染的患者使用是否安全尚未進(jìn)行臨床研究。同類研究提示，在有慢性乙型肝炎或丙型肝炎合并感染并使用聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中，發(fā)生嚴(yán)重的和可能致死性的肝臟不良事件危險(xiǎn)性升高。阿茲夫定的Ⅱ期臨床試驗(yàn)172例患者的結(jié)果顯示，其肝酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高發(fā)生率較高），因此在肝炎患者中使用阿茲夫定應(yīng)慎重。慢乙肝患者如發(fā)生新型冠狀病毒感染，使用阿茲夫定聯(lián)合抗病毒力強(qiáng)、耐藥率低的藥物如恩替卡韋或替諾福韋、丙酚替諾福韋等，定期檢查肝功能或能避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的治療方法主要是：“雞尾酒療法”，即具有不同的作用機(jī)制或針對(duì)HIV病毒復(fù)制周期中的不同環(huán)節(jié)的藥物聯(lián)合使用，從而避免單一用藥產(chǎn)生的耐藥性。對(duì)于HIV患者如合并新型冠狀病毒感染，在沒(méi)有抗HIV治療之前，可能不能單獨(dú)應(yīng)用阿茲夫定。

臨床用藥建議：曾患有胰腺炎或合并病毒性肝炎患者應(yīng)慎用阿茲夫定治療。對(duì)于HIV患者如合并新冠肺炎目前僅有一項(xiàng)小樣本（12例）的臨床研究，也應(yīng)慎重選用。如正在服用3種抗病毒藥物，需權(quán)衡利弊加用阿茲夫定。

6.使用阿茲夫定常見(jiàn)的不良反應(yīng)是什么

用藥依據(jù)：與研究藥物相關(guān)的不良事件中，阿茲夫定2、3mg和4mg劑量組發(fā)生率最高的不良反應(yīng)均為頭暈（38.1%、59.5%和51.2%），其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（35.7%、23.8%和41.9%）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（14.3%、11.9%和32.6%）、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（16.7%、11.9%和20.9%）、血尿酸升高（14.3%、11.9%和16.3%），其他不良反應(yīng)還有血乳酸增高、低密度脂蛋白升高等。此外，說(shuō)明書(shū)特別警示了服用本品后可能會(huì)產(chǎn)生中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降低、總膽紅素升高、血糖升高的現(xiàn)象。

臨床用藥建議：阿茲夫定最常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭暈、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降低、嘔吐、血尿酸增高，屬于十分常見(jiàn)，發(fā)生率10%～100%；常見(jiàn)不良反應(yīng)為皮疹、惡心、腹瀉，發(fā)生率1%～10%。偶見(jiàn)血糖升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。

7.阿茲夫定能否鼻飼給藥

用藥依據(jù)：從藥劑學(xué)角度來(lái)看，阿茲夫定片屬于直壓片，可以直接碾碎。

臨床用藥建議：阿茲夫定在患者無(wú)法吞服的情況下，可以碾碎進(jìn)行鼻飼給藥。

小貼士

鼻飼給藥操作步驟：①將阿茲夫定碾碎，分散于適量溫開(kāi)水中，將其攪拌混合直至成混懸液。②用注射器抽吸全部混合物，用20～50ml溫開(kāi)水沖洗鼻飼管，上下?lián)u動(dòng)注射器使混懸液分散均勻后通過(guò)鼻飼管給藥，沖洗鼻飼管2次即可。