基于“虛氣流滯”病機理論探討抑郁癥“虛-郁-滯”生物學實質(zhì)

高維 郭蓉娟 楊麗旋 趙鐘輝 朱曉晨 李俊男

抑郁癥是指以顯著而持久的情緒低落、興趣缺乏、思維及認知功能遲緩為主要臨床特征的一類心身疾病,具有高患病率、高致殘率、高自殺率、高復發(fā)率的四高特點。抑郁癥癥狀繁雜,涉及多個系統(tǒng),容易和其他疾病合病,又常繼發(fā)于他病,其病機十分復雜,故形成眾多理論流派,至今缺乏共識。本課題組以抑郁癥“虛氣流滯”中醫(yī)創(chuàng)新病機理論為框架,通過文獻檢索、臨床試驗、基礎(chǔ)實驗等方式構(gòu)建抑郁癥的生物學實質(zhì)假說體系。

1 抑郁癥“虛氣流滯”病機理論概述

“虛氣流滯”由王永炎院士依據(jù)中醫(yī)理論并結(jié)合多年腦病臨床實踐提出,指因元氣虧虛,氣血津液等流動物質(zhì)發(fā)生郁滯的病理變化過程,導致氣滯、血瘀、痰凝、經(jīng)絡不暢等,強調(diào)以虛為本,以滯為標,因虛而流滯的病理特點[1],目前已應用于情志疾病、癲癇、缺血性腦卒中、糖尿病腎病、帕金森病等多種疾病的探討[2]。“虛氣流滯”可由情志不暢、不良生活方式等多種因素導致,在發(fā)病過程中形成了“虛-郁-滯”新的復合病邪。“虛-郁-滯”三者互為因果、相互裹擷,推動疾病螺旋式發(fā)展,進一步加重虛損和郁滯惡性循環(huán)的病理過程[3]。

該病機理論以氣血津液辨證為主,強調(diào)以氣虛為本,以氣郁為要,以瘀血、痰濕流滯為標的病理特點,形成了因氣虛而滯,痰濁為漸,瘀血為著,毒熱為損的基本病機變化規(guī)律,提出初病在氣,累及津液,久病在血的病勢規(guī)律,以及初病在氣,久病在絡,損及經(jīng)脈,傷及臟腑的病位動態(tài)時空演變規(guī)律。隨著年齡的衰老、疾病程度的加重和病程的遷延,虛滯程度也隨之加重。

中醫(yī)認為抑郁癥多受七情、體質(zhì)、社會以及他病等多因素的影響,多從“肝郁”立論,涉及脾、心、腎等臟腑。證型虛實相間,病機復雜。結(jié)合“虛氣流滯”的病機理論特點,認為具有“虛-郁-滯”的復合病機特點,提出發(fā)病過程以郁為要,以虛為本,以滯為標,較好地概括抑郁癥的病理過程。

1.1 以“郁”為要

“氣郁”是情志病的病理基礎(chǔ)已經(jīng)得到了廣泛的共識,其中肝氣郁結(jié)與肝郁脾虛是抑郁癥最常見的兩個證型[3],疏肝解郁為抑郁癥的治療要點。《景岳全書》描述“凡五氣之郁,則諸病皆有,此因病而郁也;至若情志之郁,則總由乎心,此因郁而病也”,強調(diào)情志影響氣機,導致郁而致病,提出“因病而郁”和“因郁而病”的思想[4]。故無論致病還是發(fā)病過程,抑郁癥均以“郁”為要,是疾病發(fā)生的源頭,也是推動病程演變的關(guān)鍵。

1.2 以“虛”為本

《景岳全書》從虛實兩綱分析,開創(chuàng)從虛論治郁證的先河。抑郁癥的病位與心、脾、腎也密切相關(guān),心為宗氣之司,脾為后天氣血生化之源,腎為元氣之本,三者分布于上、中、下三焦,調(diào)控著全身的氣機,故抑郁癥的發(fā)生發(fā)展與“氣虛”密不可分,其中以“脾氣虛”為核心。東垣以“內(nèi)傷脾胃,百病由生”立論,《脾胃論》認為“喜、怒、憂、恐,損耗元氣”,說明情志過極,內(nèi)傷脾胃是導致疾病發(fā)生的重要原因。同時由于肝與脾生理上緊密聯(lián)系,病理上也極易相互傳變,《金匱要略》曰“見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”,木郁土虛,土壅木郁,故而肝郁脾虛證為抑郁癥的重要證候類型[5-6]。

1.3 以“滯”為標

津液、血液流行于經(jīng)絡、脈道,日夜不息,而氣郁、氣虛并存日久,人體內(nèi)這類流動性物質(zhì)便極易停滯于局部,產(chǎn)生痰濕、血瘀等病理產(chǎn)物,從無形到有形,逐漸成為器質(zhì)性疾病。此過程十分漫長,可長達數(shù)十年,此時人長期處于亞健康或者慢性病階段,病程長而緩。這些病理產(chǎn)物蘊而化火,形成毒邪,則疾病進入爆發(fā)階段,往往出現(xiàn)危及生命的疾病,病程短而急。最終形成“郁-虛-滯”并存的局面[7]。

2 基于“虛氣流滯”病機的抑郁癥生物學實質(zhì)假說體系

由于抑郁癥具有“虛-郁-滯”的特點。本課題組經(jīng)多項課題研究總結(jié)提出理論體系假說:抑郁癥以突觸微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡為核心,“虛”代表能量系統(tǒng)的異常,“氣虛為本”與線粒體能量代謝障礙相關(guān);“郁”代表信息系統(tǒng)的異常,“氣郁為要”與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡失衡相關(guān);“滯”代表物質(zhì)系統(tǒng)的異常,“流滯為標”與循環(huán)障礙和代謝紊亂有關(guān)。“虛-郁-滯”三者互為因果、相互裹擷,推動疾病螺旋式發(fā)展的過程。

2.1 “郁”與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡失衡

“郁”主要表現(xiàn)為神經(jīng)遞質(zhì)異常與腦功能網(wǎng)絡異常。神經(jīng)遞質(zhì)及其受體學說為抑郁癥的經(jīng)典病理假說,也是中醫(yī)“肝郁”的現(xiàn)代生物學機制之一,同時國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥的核心癥狀“抑郁情緒和快感缺乏”主要受到負責情緒調(diào)節(jié)腦回路的關(guān)鍵功能障礙的影響,而重度抑郁癥可導致大腦中多個大規(guī)模的功能網(wǎng)絡異常,如默認模式網(wǎng)絡、中央執(zhí)行網(wǎng)絡和顯著網(wǎng)絡,以及小腦和丘腦回路中的網(wǎng)絡連接中斷[8]。重度抑郁癥皮質(zhì)醇水平升高會通過干擾神經(jīng)重塑而減少海馬體積,這些變化也可能是抑郁癥狀的病因[9]。通過三項最大的全基因組抑郁關(guān)聯(lián)研究(包括807553名參與者,其中246363例為重度抑郁癥病例)進行的薈萃分析,發(fā)現(xiàn)突觸結(jié)構(gòu)和神經(jīng)傳遞相關(guān)的基因和基因途徑具有較高的相關(guān)性,富集分析發(fā)現(xiàn)腦額葉區(qū)域在其中具有重要性[10]。

肝郁日久容易蘊而化火,常表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活,炎性因子和氧自由基的過度增加等,研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁患者體內(nèi)炎癥和氧化應激標志物較高[11]。免疫系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥反應的過度激活和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度活躍是抑郁癥病因的兩個關(guān)鍵誘因[12]。炎癥反應是機體免疫網(wǎng)絡失衡的重要表現(xiàn),參與了大多數(shù)常見急慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展,與抑郁癥的發(fā)展有關(guān)[13]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥被確認為促炎狀態(tài),抑郁癥患者中出現(xiàn)炎性標志物升高,包括C反應蛋白、白細胞介素-12(interleukine-12, IL-12)等[14]。

2.2 “虛”與線粒體能量代謝障礙相關(guān)

線粒體是真核細胞能量代謝的主要場所,具有廣泛的生物學作用,可調(diào)控細胞增殖、分化、凋亡和衰老,并被認為是中醫(yī)“氣虛”的生物學機制之一[15-17]。本課題組結(jié)合現(xiàn)代研究提出“虛”本質(zhì)與為線粒體能量代謝障礙相關(guān),同時本課題組發(fā)現(xiàn)慢性應激6周的抑郁大鼠全身多器官組織出現(xiàn)了線粒體形態(tài)及功能的異常,包括前額葉、海馬、肌肉、腸道、肝臟、脾臟等,體現(xiàn)了抑郁癥“以虛為本”的特點,它參與了抑郁癥疾病的多個病生理環(huán)節(jié)[18-19]。而疲乏無力、動作減少是抑郁癥的常見表現(xiàn),臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)中重度抑郁癥患者更容易出現(xiàn)疲乏的癥狀[20]。疲勞與線粒體能量代謝障礙[21]和二磷酸腺苷的堆積[22]有關(guān),研究發(fā)現(xiàn)慢性不可預見應激抑郁大鼠出現(xiàn)明顯骨骼肌內(nèi)線粒體的數(shù)目顯著減少和超微結(jié)構(gòu)損傷[23],并伴有腺嘌呤核苷三磷酸含量減少以及Na+/K+-ATP酶和呼吸鏈復合酶活性減低[24]。

2.3 “滯”與循環(huán)障礙和代謝紊亂相關(guān)

“滯”主要包括痰濕、血瘀,指流動的物質(zhì)出現(xiàn)黏膩重著、阻滯不通的特點。多項研究提示其與身體內(nèi)的循環(huán)障礙和多種物質(zhì)代謝紊亂相關(guān)。

2.3.1 “滯”之“痰濕” 痰濕、血瘀阻滯會引起血液變稠、變質(zhì)和血液循行障礙、糖脂代謝異常等,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在著全血黏度增高、血小板聚集性異常[25]、血小板活化[26]、血脂異常[27]等。痰濕主要與糖脂代謝紊亂有關(guān),研究發(fā)現(xiàn)集肥胖、糖代謝異常、血脂紊亂和高血壓等多種代謝危險因子于一體的代謝綜合征與抑郁癥具有相互作用和促進的關(guān)系,代謝綜合征在重度抑郁癥患者中比非抑郁人群高1.5倍[28]。在肥胖個體中抑郁癥的發(fā)病率接近30%,明顯高于普通人群,同時與一般人群相比,肥胖個體患終生抑郁的可能性高55%,而抑郁個體患肥胖的可能性高58%[29]。大量的流行病學和臨床研究證實,糖尿病和抑郁癥之間存在雙向關(guān)系,一方面預先存在的抑郁癥會增加患糖尿病的風險,另一方面糖尿病似乎增加了發(fā)生或復發(fā)性抑郁的風險[30]。

2.3.2 “滯”之“血瘀” 血瘀主要與血液流變學有關(guān),現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)血管危險因素不僅導致抑郁癥的發(fā)病機理,而且使其治療復雜化[31]。血管炎癥是所有疾病共同的因素,并且血腦屏障的內(nèi)皮功能障礙可能與抑郁癥狀的誘發(fā)有關(guān)[32]。同時血小板也越來越被認為是精神、免疫和凝血相關(guān)疾病之間的橋梁,抑郁癥患者存在血小板活化和反應性增強,氧化應激和超凝集性增加,可能會極大地加劇心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等的惡化[33]。

2.4 以突觸微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡為核心的抑郁癥“虛氣流滯”病機體系

突觸微環(huán)境是腦神經(jīng)元突觸所處的內(nèi)部和外部環(huán)境,包括神經(jīng)元突觸、神經(jīng)元細胞外基質(zhì)、微血管、膠質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞、各種免疫細胞及免疫因子等,受炎癥、氧化應激、線粒體能量代謝障礙等多種病理因素影響,與抑郁癥發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)[34]。

2.4.1 突觸微環(huán)境中線粒體能量代謝障礙與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡的相互作用 “虛氣流滯”病機強調(diào)“氣虛為本”,“虛”可為“郁”之本,現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)腦功能網(wǎng)絡異常多與線粒體損傷和葡萄糖代謝障礙有關(guān)[34-35]。線粒體全面參與了突觸可塑性的調(diào)控,在樹突棘的延伸和軸突形成中起關(guān)鍵作用,被認為是神經(jīng)元可塑性的基礎(chǔ)[36-37],同時其在突觸通訊以及海馬依賴性學習和記憶中也發(fā)揮了重要作用[38]。研究發(fā)現(xiàn)脫髓鞘后,線粒體從神經(jīng)元細胞體移至脫髓鞘的軸突,從而增加了軸突線粒體的含量,稱為線粒體對脫髓鞘的軸突反應,線粒體最有效地生產(chǎn)了滿足脫髓鞘軸突能量需求增長所需的三磷酸腺苷,可保護急性脫髓鞘的軸突免于變性,若神經(jīng)元的線粒體缺失、線粒體呼吸鏈缺乏,從而削弱其產(chǎn)生三磷酸腺苷的能力,將導致神經(jīng)變性[39]。

大量現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)線粒體在機體炎癥和免疫調(diào)控中發(fā)揮核心作用,是調(diào)控機體炎癥發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。在炎癥條件下可以發(fā)現(xiàn)線粒體結(jié)構(gòu)功能存在損傷,而受損線粒體與炎癥啟動密切相關(guān)。線粒體損傷后,出現(xiàn)炎性反應,形成“炎癥-線粒體損傷”的惡性循環(huán),加速了疾病的進展。研究發(fā)現(xiàn)線粒體損傷會釋放大量的線粒體DNA(mitochondrion DNA,mtDNA)和線粒體活性氧(mitochondrion reactive oxygen species,mtROS),可通過Toll樣受體蛋白、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein,NLRP)和細胞質(zhì)循環(huán)GMP-AMP合成酶-干擾素基因刺激因子DNA傳感系統(tǒng)介導的途徑等參與炎癥反應,釋放大量促炎因子,激活機體ROS,進一步導致線粒體氧化應激損傷,誘發(fā)細胞凋亡[40]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,NLRP3炎癥小體主要在海馬和其他參與情緒調(diào)節(jié)腦區(qū)的小膠質(zhì)細胞中表達,其可引起炎性因子的變化及相應的行為學改變[41],且小膠質(zhì)細胞活化介導的神經(jīng)慢性炎癥與抑郁癥密切相關(guān)[42]。在NLRP3炎癥小體介導的炎癥反應刺激下,線粒體結(jié)構(gòu)和功能可發(fā)生進一步損傷,形成“炎癥-線粒體損傷”的惡性循環(huán)[43]。炎癥和氧化應激標志物較高均與線粒體功能障礙直接相關(guān)[44]。研究發(fā)現(xiàn),當線粒體受損時,由于呼吸鏈解偶聯(lián)引發(fā)氧化應激釋放mtROS,mtROS可激活NLRP3炎癥小體,并通過NLRP3/ASC/CasPase-1通路,生成促炎因子IL-1β、IL-18,從而放大炎癥反應[45]。線粒體自身質(zhì)量控制體系如SIRT1/PGC-1α介導的線粒體生物合成機制,則可促進健康線粒體增殖以改善線粒體穩(wěn)態(tài)和功能,從而抑制炎癥放大,限制惡性循環(huán)的發(fā)展。

2.4.2 突觸微環(huán)境中線粒體能量代謝障礙與循環(huán)障礙和代謝紊亂的相互作用 “虛”也可為“滯”之本,研究表明,線粒體高乙酰化導致代謝紊亂和線粒體氧化應激之間的惡性循環(huán),導致并促進了血管功能障礙,同時線粒體位于多種代謝途徑的交界處,調(diào)節(jié)生物能、代謝和細胞死亡,線粒體與三羧酸循環(huán)關(guān)系密切,直接影響糖脂代謝,線粒體調(diào)控相關(guān)的關(guān)鍵脂質(zhì)代謝途徑,驅(qū)動癌癥表型和轉(zhuǎn)移[46]。現(xiàn)已被廣泛證明,許多疾病與線粒體的DNA突變有關(guān),研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)線粒體可能通過影響電子傳輸鏈、氧化應激、細胞凋亡、三羧酸循環(huán)等,參與細胞表型的發(fā)展[47]。

3 抑郁癥從“虛”論治新視角

基于“虛氣流滯”理論,本研究組認為抑郁癥具有典型的“虛-郁-滯”病機特點,以此新的理論視角來探討抑郁癥的生物學實質(zhì)。當機體存在能量供給不足時,容易出現(xiàn)循環(huán)障礙和代謝紊亂,導致突觸微環(huán)境紊亂,可能是抑郁癥“本虛”的生物學基礎(chǔ)。故研究組提出抑郁癥可能是以“線粒體能量代謝障礙”為根本的假說,認為其是抑郁癥可能存在病機和治療的關(guān)鍵點,可能作為未來研究治療靶點之一。本課題組研究發(fā)現(xiàn)慢性應激作為抑郁癥的一種危險因素,慢性應激抑郁大鼠在2周時出現(xiàn)炎癥激活,出現(xiàn)腦Toll樣受體蛋白4、核因子κB、IL-6的水平上升,在6周時出現(xiàn)線粒體結(jié)構(gòu)異常、能量代謝及生物合成相關(guān)的SIRT1/PGC-1α通路相關(guān)蛋白下調(diào),而中藥能逆轉(zhuǎn)上述反應,并顯著提高外周血ATP的水平,從而發(fā)揮抗抑郁效果[48-49]。通過改善線粒體能量代謝,固本培元,增加新陳代謝,調(diào)整突觸微環(huán)境,進而改善或阻止抑郁癥疾病的發(fā)展,為今后中西醫(yī)治療抑郁癥提供一個新的理論視角和治療思路。