基于“虛氣流滯”病機理論探討抑郁癥“虛-郁-滯”生物學實質

高維 郭蓉娟 楊麗旋 趙鐘輝 朱曉晨 李俊男

抑郁癥是指以顯著而持久的情緒低落、興趣缺乏、思維及認知功能遲緩為主要臨床特征的一類心身疾病,具有高患病率、高致殘率、高自殺率、高復發率的四高特點。抑郁癥癥狀繁雜,涉及多個系統,容易和其他疾病合病,又常繼發于他病,其病機十分復雜,故形成眾多理論流派,至今缺乏共識。本課題組以抑郁癥“虛氣流滯”中醫創新病機理論為框架,通過文獻檢索、臨床試驗、基礎實驗等方式構建抑郁癥的生物學實質假說體系。

1 抑郁癥“虛氣流滯”病機理論概述

“虛氣流滯”由王永炎院士依據中醫理論并結合多年腦病臨床實踐提出,指因元氣虧虛,氣血津液等流動物質發生郁滯的病理變化過程,導致氣滯、血瘀、痰凝、經絡不暢等,強調以虛為本,以滯為標,因虛而流滯的病理特點[1],目前已應用于情志疾病、癲癇、缺血性腦卒中、糖尿病腎病、帕金森病等多種疾病的探討[2]。“虛氣流滯”可由情志不暢、不良生活方式等多種因素導致,在發病過程中形成了“虛-郁-滯”新的復合病邪。“虛-郁-滯”三者互為因果、相互裹擷,推動疾病螺旋式發展,進一步加重虛損和郁滯惡性循環的病理過程[3]。

該病機理論以氣血津液辨證為主,強調以氣虛為本,以氣郁為要,以瘀血、痰濕流滯為標的病理特點,形成了因氣虛而滯,痰濁為漸,瘀血為著,毒熱為損的基本病機變化規律,提出初病在氣,累及津液,久病在血的病勢規律,以及初病在氣,久病在絡,損及經脈,傷及臟腑的病位動態時空演變規律。隨著年齡的衰老、疾病程度的加重和病程的遷延,虛滯程度也隨之加重。

中醫認為抑郁癥多受七情、體質、社會以及他病等多因素的影響,多從“肝郁”立論,涉及脾、心、腎等臟腑。證型虛實相間,病機復雜。結合“虛氣流滯”的病機理論特點,認為具有“虛-郁-滯”的復合病機特點,提出發病過程以郁為要,以虛為本,以滯為標,較好地概括抑郁癥的病理過程。

1.1 以“郁”為要

“氣郁”是情志病的病理基礎已經得到了廣泛的共識,其中肝氣郁結與肝郁脾虛是抑郁癥最常見的兩個證型[3],疏肝解郁為抑郁癥的治療要點。《景岳全書》描述“凡五氣之郁,則諸病皆有,此因病而郁也;至若情志之郁,則總由乎心,此因郁而病也”,強調情志影響氣機,導致郁而致病,提出“因病而郁”和“因郁而病”的思想[4]。故無論致病還是發病過程,抑郁癥均以“郁”為要,是疾病發生的源頭,也是推動病程演變的關鍵。

1.2 以“虛”為本

《景岳全書》從虛實兩綱分析,開創從虛論治郁證的先河。抑郁癥的病位與心、脾、腎也密切相關,心為宗氣之司,脾為后天氣血生化之源,腎為元氣之本,三者分布于上、中、下三焦,調控著全身的氣機,故抑郁癥的發生發展與“氣虛”密不可分,其中以“脾氣虛”為核心。東垣以“內傷脾胃,百病由生”立論,《脾胃論》認為“喜、怒、憂、恐,損耗元氣”,說明情志過極,內傷脾胃是導致疾病發生的重要原因。同時由于肝與脾生理上緊密聯系,病理上也極易相互傳變,《金匱要略》曰“見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”,木郁土虛,土壅木郁,故而肝郁脾虛證為抑郁癥的重要證候類型[5-6]。

1.3 以“滯”為標

津液、血液流行于經絡、脈道,日夜不息,而氣郁、氣虛并存日久,人體內這類流動性物質便極易停滯于局部,產生痰濕、血瘀等病理產物,從無形到有形,逐漸成為器質性疾病。此過程十分漫長,可長達數十年,此時人長期處于亞健康或者慢性病階段,病程長而緩。這些病理產物蘊而化火,形成毒邪,則疾病進入爆發階段,往往出現危及生命的疾病,病程短而急。最終形成“郁-虛-滯”并存的局面[7]。

2 基于“虛氣流滯”病機的抑郁癥生物學實質假說體系

由于抑郁癥具有“虛-郁-滯”的特點。本課題組經多項課題研究總結提出理論體系假說:抑郁癥以突觸微環境穩態失衡為核心,“虛”代表能量系統的異常,“氣虛為本”與線粒體能量代謝障礙相關;“郁”代表信息系統的異常,“氣郁為要”與神經-內分泌-免疫網絡失衡相關;“滯”代表物質系統的異常,“流滯為標”與循環障礙和代謝紊亂有關。“虛-郁-滯”三者互為因果、相互裹擷,推動疾病螺旋式發展的過程。

2.1 “郁”與神經-內分泌-免疫網絡失衡

“郁”主要表現為神經遞質異常與腦功能網絡異常。神經遞質及其受體學說為抑郁癥的經典病理假說,也是中醫“肝郁”的現代生物學機制之一,同時國內外研究發現抑郁癥的核心癥狀“抑郁情緒和快感缺乏”主要受到負責情緒調節腦回路的關鍵功能障礙的影響,而重度抑郁癥可導致大腦中多個大規模的功能網絡異常,如默認模式網絡、中央執行網絡和顯著網絡,以及小腦和丘腦回路中的網絡連接中斷[8]。重度抑郁癥皮質醇水平升高會通過干擾神經重塑而減少海馬體積,這些變化也可能是抑郁癥狀的病因[9]。通過三項最大的全基因組抑郁關聯研究(包括807553名參與者,其中246363例為重度抑郁癥病例)進行的薈萃分析,發現突觸結構和神經傳遞相關的基因和基因途徑具有較高的相關性,富集分析發現腦額葉區域在其中具有重要性[10]。

肝郁日久容易蘊而化火,常表現為下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活,炎性因子和氧自由基的過度增加等,研究發現重度抑郁患者體內炎癥和氧化應激標志物較高[11]。免疫系統的神經炎癥反應的過度激活和神經內分泌系統的下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度活躍是抑郁癥病因的兩個關鍵誘因[12]。炎癥反應是機體免疫網絡失衡的重要表現,參與了大多數常見急慢性疾病的發生和發展,與抑郁癥的發展有關[13]。現代研究發現,抑郁癥被確認為促炎狀態,抑郁癥患者中出現炎性標志物升高,包括C反應蛋白、白細胞介素-12(interleukine-12, IL-12)等[14]。

2.2 “虛”與線粒體能量代謝障礙相關

線粒體是真核細胞能量代謝的主要場所,具有廣泛的生物學作用,可調控細胞增殖、分化、凋亡和衰老,并被認為是中醫“氣虛”的生物學機制之一[15-17]。本課題組結合現代研究提出“虛”本質與為線粒體能量代謝障礙相關,同時本課題組發現慢性應激6周的抑郁大鼠全身多器官組織出現了線粒體形態及功能的異常,包括前額葉、海馬、肌肉、腸道、肝臟、脾臟等,體現了抑郁癥“以虛為本”的特點,它參與了抑郁癥疾病的多個病生理環節[18-19]。而疲乏無力、動作減少是抑郁癥的常見表現,臨床調查發現中重度抑郁癥患者更容易出現疲乏的癥狀[20]。疲勞與線粒體能量代謝障礙[21]和二磷酸腺苷的堆積[22]有關,研究發現慢性不可預見應激抑郁大鼠出現明顯骨骼肌內線粒體的數目顯著減少和超微結構損傷[23],并伴有腺嘌呤核苷三磷酸含量減少以及Na+/K+-ATP酶和呼吸鏈復合酶活性減低[24]。

2.3 “滯”與循環障礙和代謝紊亂相關

“滯”主要包括痰濕、血瘀,指流動的物質出現黏膩重著、阻滯不通的特點。多項研究提示其與身體內的循環障礙和多種物質代謝紊亂相關。

2.3.1 “滯”之“痰濕” 痰濕、血瘀阻滯會引起血液變稠、變質和血液循行障礙、糖脂代謝異常等,經研究發現抑郁癥患者存在著全血黏度增高、血小板聚集性異常[25]、血小板活化[26]、血脂異常[27]等。痰濕主要與糖脂代謝紊亂有關,研究發現集肥胖、糖代謝異常、血脂紊亂和高血壓等多種代謝危險因子于一體的代謝綜合征與抑郁癥具有相互作用和促進的關系,代謝綜合征在重度抑郁癥患者中比非抑郁人群高1.5倍[28]。在肥胖個體中抑郁癥的發病率接近30%,明顯高于普通人群,同時與一般人群相比,肥胖個體患終生抑郁的可能性高55%,而抑郁個體患肥胖的可能性高58%[29]。大量的流行病學和臨床研究證實,糖尿病和抑郁癥之間存在雙向關系,一方面預先存在的抑郁癥會增加患糖尿病的風險,另一方面糖尿病似乎增加了發生或復發性抑郁的風險[30]。

2.3.2 “滯”之“血瘀” 血瘀主要與血液流變學有關,現代研究發現血管危險因素不僅導致抑郁癥的發病機理,而且使其治療復雜化[31]。血管炎癥是所有疾病共同的因素,并且血腦屏障的內皮功能障礙可能與抑郁癥狀的誘發有關[32]。同時血小板也越來越被認為是精神、免疫和凝血相關疾病之間的橋梁,抑郁癥患者存在血小板活化和反應性增強,氧化應激和超凝集性增加,可能會極大地加劇心血管疾病、神經退行性疾病等的惡化[33]。

2.4 以突觸微環境穩態失衡為核心的抑郁癥“虛氣流滯”病機體系

突觸微環境是腦神經元突觸所處的內部和外部環境,包括神經元突觸、神經元細胞外基質、微血管、膠質細胞、血管內皮細胞、各種免疫細胞及免疫因子等,受炎癥、氧化應激、線粒體能量代謝障礙等多種病理因素影響,與抑郁癥發生發展過程密切相關[34]。

2.4.1 突觸微環境中線粒體能量代謝障礙與神經-內分泌-免疫網絡的相互作用 “虛氣流滯”病機強調“氣虛為本”,“虛”可為“郁”之本,現代研究發現腦功能網絡異常多與線粒體損傷和葡萄糖代謝障礙有關[34-35]。線粒體全面參與了突觸可塑性的調控,在樹突棘的延伸和軸突形成中起關鍵作用,被認為是神經元可塑性的基礎[36-37],同時其在突觸通訊以及海馬依賴性學習和記憶中也發揮了重要作用[38]。研究發現脫髓鞘后,線粒體從神經元細胞體移至脫髓鞘的軸突,從而增加了軸突線粒體的含量,稱為線粒體對脫髓鞘的軸突反應,線粒體最有效地生產了滿足脫髓鞘軸突能量需求增長所需的三磷酸腺苷,可保護急性脫髓鞘的軸突免于變性,若神經元的線粒體缺失、線粒體呼吸鏈缺乏,從而削弱其產生三磷酸腺苷的能力,將導致神經變性[39]。

大量現代研究發現線粒體在機體炎癥和免疫調控中發揮核心作用,是調控機體炎癥發生和發展的關鍵。在炎癥條件下可以發現線粒體結構功能存在損傷,而受損線粒體與炎癥啟動密切相關。線粒體損傷后,出現炎性反應,形成“炎癥-線粒體損傷”的惡性循環,加速了疾病的進展。研究發現線粒體損傷會釋放大量的線粒體DNA(mitochondrion DNA,mtDNA)和線粒體活性氧(mitochondrion reactive oxygen species,mtROS),可通過Toll樣受體蛋白、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein,NLRP)和細胞質循環GMP-AMP合成酶-干擾素基因刺激因子DNA傳感系統介導的途徑等參與炎癥反應,釋放大量促炎因子,激活機體ROS,進一步導致線粒體氧化應激損傷,誘發細胞凋亡[40]。在中樞神經系統中,NLRP3炎癥小體主要在海馬和其他參與情緒調節腦區的小膠質細胞中表達,其可引起炎性因子的變化及相應的行為學改變[41],且小膠質細胞活化介導的神經慢性炎癥與抑郁癥密切相關[42]。在NLRP3炎癥小體介導的炎癥反應刺激下,線粒體結構和功能可發生進一步損傷,形成“炎癥-線粒體損傷”的惡性循環[43]。炎癥和氧化應激標志物較高均與線粒體功能障礙直接相關[44]。研究發現,當線粒體受損時,由于呼吸鏈解偶聯引發氧化應激釋放mtROS,mtROS可激活NLRP3炎癥小體,并通過NLRP3/ASC/CasPase-1通路,生成促炎因子IL-1β、IL-18,從而放大炎癥反應[45]。線粒體自身質量控制體系如SIRT1/PGC-1α介導的線粒體生物合成機制,則可促進健康線粒體增殖以改善線粒體穩態和功能,從而抑制炎癥放大,限制惡性循環的發展。

2.4.2 突觸微環境中線粒體能量代謝障礙與循環障礙和代謝紊亂的相互作用 “虛”也可為“滯”之本,研究表明,線粒體高乙酰化導致代謝紊亂和線粒體氧化應激之間的惡性循環,導致并促進了血管功能障礙,同時線粒體位于多種代謝途徑的交界處,調節生物能、代謝和細胞死亡,線粒體與三羧酸循環關系密切,直接影響糖脂代謝,線粒體調控相關的關鍵脂質代謝途徑,驅動癌癥表型和轉移[46]。現已被廣泛證明,許多疾病與線粒體的DNA突變有關,研究發現發現線粒體可能通過影響電子傳輸鏈、氧化應激、細胞凋亡、三羧酸循環等,參與細胞表型的發展[47]。

3 抑郁癥從“虛”論治新視角

基于“虛氣流滯”理論,本研究組認為抑郁癥具有典型的“虛-郁-滯”病機特點,以此新的理論視角來探討抑郁癥的生物學實質。當機體存在能量供給不足時,容易出現循環障礙和代謝紊亂,導致突觸微環境紊亂,可能是抑郁癥“本虛”的生物學基礎。故研究組提出抑郁癥可能是以“線粒體能量代謝障礙”為根本的假說,認為其是抑郁癥可能存在病機和治療的關鍵點,可能作為未來研究治療靶點之一。本課題組研究發現慢性應激作為抑郁癥的一種危險因素,慢性應激抑郁大鼠在2周時出現炎癥激活,出現腦Toll樣受體蛋白4、核因子κB、IL-6的水平上升,在6周時出現線粒體結構異常、能量代謝及生物合成相關的SIRT1/PGC-1α通路相關蛋白下調,而中藥能逆轉上述反應,并顯著提高外周血ATP的水平,從而發揮抗抑郁效果[48-49]。通過改善線粒體能量代謝,固本培元,增加新陳代謝,調整突觸微環境,進而改善或阻止抑郁癥疾病的發展,為今后中西醫治療抑郁癥提供一個新的理論視角和治療思路。