肝硬化病人睡眠障礙的研究進展

肖樂堯，楊 平，張 莉，代 梅，申友書，趙 菲

1.遵義醫(yī)科大學,貴州 563000；2.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院

睡眠是維持人類健康生活的重要生理過程，占生命時長的1/3[1]。隨著肝硬化病程的進展，機體會出現(xiàn)睡眠障礙、疲勞等情況，嚴重影響病人生活質(zhì)量，增加罹患惡性腫瘤風險[2?3]。此外，睡眠障礙加劇了肝硬化病人焦慮、緊張情緒，使其出現(xiàn)心情低落、食欲缺乏、工作表現(xiàn)不佳等情況，進而加重病情變化，降低機體免疫力，影響干預療效。因此，關注肝硬化病人的睡眠情況是十分必要的。現(xiàn)結合當前國內(nèi)外研究，就肝硬化病人睡眠障礙的常見類型、影響因素、評估工具、干預措施等進行綜述，為早期識別肝硬化病人睡眠障礙以及開展相關干預研究提供參考。

1 肝硬化病人睡眠障礙的常見類型

Sherlock 等[4]于1954 年首次發(fā)現(xiàn)肝硬化病人存在“睡眠?覺醒異常”，表現(xiàn)為失眠、日間過度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）以及睡眠?覺醒倒置（晝夜節(jié)律紊亂）。肝硬化病人常見的睡眠障礙包括失眠、EDS、阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）和不寧腿綜合征[5]。失眠是指個體對睡眠時間、質(zhì)量不滿意進而影響日間功能的一種主觀感受。肝硬化病人失眠發(fā)生率為42%～65%，并隨病情加重而增加[6]。EDS 是指在1 d 的主要活動中，個體不能保持清醒狀態(tài)，長期處于瞌睡狀態(tài)，有21%～50%的肝硬化病人存在EDS[5,7]。OSA 是由于上呼吸道完全或部分阻塞，導致慢性間歇性缺氧。肝硬化病人OSA 發(fā)病率為35%～45%[8]。不寧腿綜合征表現(xiàn)為病人休息時出現(xiàn)不愉快或痛苦的感覺，可通過移動腿部或四肢進行緩解，16.8%～62.0%的肝硬化病人會出現(xiàn)該癥狀[6]。肝硬化病人發(fā)生睡眠障礙后，嚴重影響其生活質(zhì)量及預后。

2 肝硬化病人睡眠障礙的影響因素

2.1 個體因素 性別、體質(zhì)指數(shù)、婚姻狀況、學歷、收入等被認為是影響肝硬化病人睡眠障礙的個體因素。有研究顯示，女性肝硬化病人的睡眠質(zhì)量評分較低，可能與其承受能力較低、心理脆弱，容易出現(xiàn)情緒低落有關[9]。體質(zhì)指數(shù)高的肝硬化病人睡眠質(zhì)量差，可能與其易發(fā)生代謝性并發(fā)癥有關[10]。良好的婚姻關系可提供來自伴侶或家庭成員的支持，有助于病人保持良好的心態(tài)，從而改善病人的睡眠質(zhì)量[10]。不同文化程度的病人對疾病認知和治療的接受程度不同，選擇了解疾病的渠道也不同，這可能導致病人的睡眠質(zhì)量不一致[11]。病人的家庭收入會影響疾病治療的情況，肝硬化治療具有長期性和反復性，肝硬化發(fā)展到后期階段，最好的治療方法是進行肝移植，但很多家庭負擔不起手術費用及后期抗排斥藥物費用等，從而增加肝硬化病人睡眠障礙的發(fā)生率[12]。

2.2 疾病因素

2.2.1 褪黑素代謝改變 褪黑素是負責明暗調(diào)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌轉導因子，由松果體分泌，在肝臟內(nèi)轉化為6?羥基褪黑激素硫酸鹽，最后從尿液中排出。隨著肝硬化疾病的發(fā)展，病人體內(nèi)褪黑素分泌模式改變，白天分泌水平高，夜晚清除率降低，導致分泌高峰延遲，造成病人入睡延遲現(xiàn)象，褪黑素分泌延遲與肝功能衰竭有關[13]。

2.2.2 高氨血癥 由于睡眠動態(tài)平衡調(diào)節(jié)紊亂，特別是腺苷水平變化，造成了睡眠中斷。腺苷是一種通過A1 腺苷受體(A1 adenosine receptors，A1AR)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，因高氨血癥的存在，使腺苷含量增加。Marini 等[14]研究顯示，對高氨血癥動物進行睡眠剝奪后，其腺苷水平上升幅度變大。有研究報道，與健康對照組相比，肝硬化病人功能成像顯示，其皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的密度和親和力降低，A1AR 結合降低，導致神經(jīng)遞質(zhì)進一步失衡、加重肝性腦病[15]。

2.2.3 體溫調(diào)節(jié)異常 研究證實，肝硬化病人睡眠障礙的發(fā)生與體溫變化相關[6]。隨著睡眠的臨近，機體核心溫度加速下降，睡眠發(fā)生于體溫下降最明顯時間，但肝硬化病人存在體溫紊亂的問題。Garrido 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，肝硬化病人的晝夜溫度節(jié)律起伏小，近端體溫更高，整體遠端?近端皮膚溫度梯度值更低。這種異常的體溫穩(wěn)態(tài)可能與肝硬化病人高動力循環(huán)綜合征、皮膚血管擴張增加有關。

2.2.4 肌肉痙攣 有研究報道，超過50%的肝硬化病人有肌肉痙攣的經(jīng)歷，伴痛苦癥狀，導致其睡眠不佳、生活質(zhì)量下降[17]。關于肝硬化肌肉痙攣機制的研究較少，可能與氨基酸代謝改變、周圍神經(jīng)病變和電解質(zhì)紊亂等有關[13]。肌肉痙攣的發(fā)生具有夜間發(fā)生率高的趨勢，夜間發(fā)生率為38%，白天發(fā)生率為2%，白天加夜間發(fā)生率為56%[13]。一項對1 788 例日本慢性肝病病人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，47%的病人經(jīng)歷過肌肉痙攣（肝硬化病人占52%），其中37%的病人報告有中重度睡眠障礙，25%的病人生活質(zhì)量降低[18]。

2.2.5 其他 隨著肝硬化病程的進展，病人會出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素滅活、胰島素滅活、醛固酮分泌增加等情況，導致肝硬化病人不適癥狀明顯，易發(fā)生夜尿增多、皮膚瘙癢和腹脹等情況，從而影響病人的睡眠質(zhì)量[19]。同時，肝硬化病人常處于多病共存的狀態(tài)，進一步影響病人睡眠質(zhì)量，導致其生活質(zhì)量下降、社會功能低下。此外，由于肝硬化病情進展，病人入院率增加，多數(shù)病人不能很好地適應病房環(huán)境，如病區(qū)噪聲，病房的溫濕度、氣味、床鋪改變、床墊軟硬度、夜間光源、夜間查房開關門聲、其他病人打呼聲等，都會影響其睡眠質(zhì)量[12]。

2.3 心理/社會因素 肝硬化病人的睡眠障礙與焦慮、抑郁情緒及社會支持密切相關。由于肝硬化治療的長期性和反復性，加重了病人的家庭經(jīng)濟負擔，且這類病人通常缺乏對疾病相關知識的了解，使病人對疾病的進展過分擔憂。林麗燕等[20]對134 例肝硬化病人進行睡眠質(zhì)量和社會支持相關性探究，結果發(fā)現(xiàn)肝硬化病人發(fā)生睡眠障礙者占55.2%，并發(fā)現(xiàn)抑郁與睡眠障礙呈正相關，社會支持與睡眠障礙呈負相關。

3 肝硬化病人睡眠障礙的評估方法

目前，國內(nèi)還沒有專門針對肝硬化病人睡眠障礙的評估工具，臨床上多結合肝硬化病人睡眠障礙表現(xiàn)，使用主觀和客觀工具進行評估，主要集中在睡眠質(zhì)量和睡眠?覺醒時間兩個方面。常用的主觀睡眠質(zhì)量問卷包括匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)，Epworth 嗜 睡 量 表(Epworth Sleepiness Scale,ESS)，柏 林 問 卷(Berlin Questionnaire，BQ)，不寧腿綜合征評定量表。為提高肝硬化病人對睡眠障礙的認識，國外開發(fā)了PSQI 的簡化版本——睡眠時間和睡眠質(zhì)量篩查問卷(Sleep Timing and Sleep Quality Screening Questionnaire，STSQS)，對 睡眠質(zhì)量進行評分，評分1～9 分，臨界值≥5 分，則表明其睡眠質(zhì)量差，評分越高，其睡眠質(zhì)量越差，同時也評估睡眠時間（包括入睡時間、睡眠潛伏期時間、醒來時間和起床時間），數(shù)值越大，表明其睡眠狀況越差，完成STSQS 需要1～2 min[21]。有研究使用STSQS 對肝硬化病人進行睡眠障礙評估，其敏感度為79%，特異度為65%，還證明其與PSQI 有較高的相關性[22]。該問卷在國外使用較多，具有實用性強、耗時少的特點，多用于門診肝硬化病人睡眠障礙的評估。目前，國內(nèi)還未檢索到相關應用報道，其有效性有待進一步驗證。臨床常用的客觀評估工具包括多導睡眠圖（polysomnography，PSG)，體 動 記 錄 儀（actigraphy，ACT）。目前，PSG 用于睡眠障礙評估和夢境研究，可準確分析睡眠結構、效率等參數(shù)，PSG 可采集病人睡眠期間的大腦電生成、眼球運動、骨骼肌活動、血氧水平以及心臟呼吸節(jié)律等生理活動情況，已成為評估睡眠障礙的金標準[5]。但該評估方式價格昂貴、監(jiān)測耗時，需要專業(yè)人員進行。基于以上因素，目前臨床還沒有將該方式納入對臨床病人睡眠的常規(guī)評估，而是在研究領域開展較多。與PSG 相比較，ACT 具有體積較小、質(zhì)量較輕、易佩戴、好觀察、數(shù)據(jù)監(jiān)測準確的優(yōu)勢，能對各種睡眠障礙類型進行有效評估，可在醫(yī)院、社區(qū)、家庭中廣泛使用。

4 肝硬化病人睡眠障礙干預措施

4.1 藥物療法 美國睡眠醫(yī)學會臨床實踐指南指出，睡眠障礙需要進行藥物治療和非藥物治療[23]。但用于治療睡眠障礙的苯二氮?類藥物、抗抑郁藥、抗精神病藥和抗組胺藥，因其成癮性易引起耐受，造成認知損害而應慎重使用。目前，莫達非尼是一種有效的肝細胞色素CYP2C9 抑制劑，已被批準用于治療發(fā)作性睡病。有研究報道，該藥可有效應用于原發(fā)性膽汁性肝硬化病人EDS 和疲勞[2]。非苯二氮?類藥物也對睡眠障礙的控制有效，一項使用唑吡坦的隨機對照研究顯示，連續(xù)使用4 周5 mg 唑吡坦后，肝硬化病人總睡眠時間增加、睡眠效率提高，睡眠相關參數(shù)得到改善[24]。此外，乳果糖和乳糖醇的使用，減少了氨在腸道的吸收，對肝性腦病病人有效，可改善其神經(jīng)認知和生活質(zhì)量。Singh 等[25]的研究比較了無肝性腦病的肝硬化病人和服用乳果糖3 個月的輕度肝性腦病病人睡眠和生活質(zhì)量情況，結果表明輕度肝性腦病病人EDS、睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量得到改善。但是，目前國內(nèi)尚未檢索到以上藥物對肝硬化病人睡眠障礙的研究，其應用效果還需進一步驗證。

4.2 褪黑素治療 盡管肝硬化病人發(fā)生睡眠障礙時，其內(nèi)源性褪黑素節(jié)律明顯改變，但只有一項隨機對照研究，驗證其有效性。De Silva 等[26]對71 例肝硬化病人進行了臨床研究，其中干預組37 例，對照組34 例，睡前統(tǒng)一時間分別給病人服用3 mg 褪黑素（干預組），3 mg 淀粉（對照組），干預時間為5 周。干預方案：兩組病人應用藥物持續(xù)2 周后，停1 周，再持續(xù)用藥2 周。研究顯示，與對照組病人比較，干預組病人睡眠質(zhì)量提高、白天嗜睡情況減少，沒有不良事件發(fā)生，證明短期內(nèi)使用褪黑激素治療Child?Pugh A 級和B 級肝硬化病人的睡眠障礙是安全有效的。但目前國外關于褪黑激素改善肝硬化病人睡眠情況的研究較少，樣本量較小，國內(nèi)幾乎沒有，其臨床效果還需進一步探索。

4.3 中醫(yī)療法 陳俊艷等[27]總結了4 種中醫(yī)療法對肝硬化合并失眠病人有效。磁珠耳穴貼壓：將磁珠作用于穴位，并通過神經(jīng)傳導刺激至大腦調(diào)節(jié)人體部分或全身，以改善睡眠，提高睡眠質(zhì)量。艾灸是通過刺激局部穴位，達到調(diào)和氣血、預防疾病和保健的功效。與服用鎮(zhèn)靜藥比較，艾灸能顯著減輕肝硬化伴失眠病人的肝臟代謝負擔。足浴是指在浸泡過程中借助液體的溫熱力，對足底神經(jīng)末梢進行一定程度的刺激，以達到放松足部肌肉，抑制大腦皮層，舒緩大腦神經(jīng)的作用，大腦皮層受到抑制可有效改善睡眠狀況。中醫(yī)療法明顯改善了肝硬化病人的失眠情況，具有方便可行、接受度高、安全、可靠的特點。

4.4 光照療法 早晨暴露在明亮的光線下會促進下丘腦視交叉上核的晝夜節(jié)律，重新調(diào)整個人睡眠-覺醒節(jié)律，改善睡眠狀況。有研究表明，肝硬化病人的晝夜節(jié)律失調(diào)和褪黑素反應延遲，類似于延遲睡眠期綜合征（delayed sleep phase syndrome,DSPS），目前光照療法已被證明對DSPS 有效[28]。因此，光照療法可能對肝硬化合并睡眠障礙的病人有益。Rui等[29]在2011年應用光照療法對1 例82 歲肝硬化合并睡眠障礙病人進行研究，通過控制照明的壁燈和可變的光譜，調(diào)整其睡眠-覺醒周期。結果顯示，病人睡眠-覺醒節(jié)律逐步改善，白天嗜睡減少，夜間覺醒減少，睡眠質(zhì)量得到提高。但隨后對12 例肝硬化病人應用光照療法，并未證實上述結果[30]。可能與肝硬化病人的睡眠和晝夜節(jié)律極度受損、樣本量少以及研究對象未在同一病房所受干擾較大有關。總體來說，光照療法對睡眠和晝夜節(jié)律改變有效，但光照療法能否成為有效治療肝硬化病人睡眠障礙的方法可能取決于病情的嚴重程度和統(tǒng)一管理，未來還需要開展多中心、大樣本、隨機對照研究，探究不同程度肝硬化病人需要的光療方式和相關措施。

4.5 正念減壓療法 正念減壓是通過正念冥想，有效調(diào)節(jié)病人的情緒，從而改善個體精神狀態(tài)和睡眠質(zhì)量的方法。Bajaj 等[31]對20 例肝硬化病人進行了正念減壓治療。每周1 次，每次1 h，共4 周。教會病人進行壓力管理、處理負性情緒、適應焦慮以及家庭角色的轉變。教會病人正念減壓的方法，如氣功、身體掃描、漸進式放松和冥想。研究使用PSQI、生活質(zhì)量量表、貝克焦慮量表對病人睡眠質(zhì)量、生活質(zhì)量、情緒等方面進行評估。結果顯示，正念減壓療法有效改善了肝硬化病人的睡眠質(zhì)量、生活質(zhì)量和抑郁狀況。此外，這種方法還減輕了肝硬化病人照顧者的負擔，提高了睡眠質(zhì)量，改善了抑郁情況。目前，國內(nèi)將正念減壓療法應用于肝硬化伴睡眠障礙病人的研究較少，提示可以在今后的臨床研究中進一步探究其效果。

4.6 睡眠衛(wèi)生干預 研究表明，睡眠衛(wèi)生干預與睡眠質(zhì)量具有相關性[32]。睡眠衛(wèi)生干預是通過改善生活方式和環(huán)境條件提高睡眠質(zhì)量的方法。對于肝硬化合并睡眠障礙的病人，醫(yī)護人員應普及睡眠障礙相關知識并引導其建立規(guī)律睡眠節(jié)律，包括重建睡眠節(jié)律、睡前不飲用刺激性飲品、睡前減少興奮性活動，除睡覺外不在臥室從事其他活動，保持安靜、舒適的睡眠環(huán)境，規(guī)范用藥指導。有研究對118 例肝硬化伴失眠的病人進行睡眠衛(wèi)生干預，研究使用PSQI 評估病人入院時和出院時睡眠質(zhì)量。結果顯示，與對照組病人比較，干預組病人睡眠質(zhì)量得到改善、總睡眠時間增加、睡眠效率提高[33]。值得注意的是，睡眠衛(wèi)生干預需要長期保持，使病人建立規(guī)律時間節(jié)點，才能有效改善病人睡眠情況，具有個體化、合理可行的特點。

4.7 音樂療法 音樂治療是利用音樂或開展與音樂相關的活動來改善個體情感、認知和社會需求等的一種治療方法。梁妙英等[34]開發(fā)了音樂結合六字訣呼吸法的方案，以緩解病人的不良情緒，從而提高睡眠質(zhì)量。選擇每分鐘50～80 拍的輕音樂、懷舊音樂、古典音樂、流行音樂等，音樂類型由病人自主選擇。開展音樂療法時，由護士為病人描述音樂表達的意境，促進病人身心舒適。在醫(yī)生和護士的指導下，練習健身氣功六字訣，每日2 次或3 次，每次10～20 min，持續(xù)10 d。結果顯示，肝硬化病人的睡眠質(zhì)量和不良情緒得到改善。該方案需要經(jīng)培訓后的人員根據(jù)病人病情選擇合適的音樂以及音樂結合運動，滿足病人生理、心理、社會需求。音樂療法可能更適合語言溝通困難但喜愛音樂的肝硬化病人。

5 小結

睡眠障礙在肝硬化病人中發(fā)生率高，影響病人預后，易加重病人認知障礙，增加肝性腦病發(fā)生率，使其生活質(zhì)量下降。目前,針對肝硬化病人睡眠障礙的研究存在的問題及建議如下：①肝硬化病人對睡眠障礙的危害認識不足，不認為睡眠障礙會對其疾病有影響，從而忽視不就醫(yī)。對此情況，臨床醫(yī)護人員要加強對肝硬化病人睡眠障礙的評估和健康宣教，使病人重視其影響。②目前國內(nèi)缺乏對肝硬化病人睡眠障礙的專業(yè)評估量表，臨床上使用的多為普適性量表。提示醫(yī)護人員應加強對這類病人的關注，結合我國肝硬化病人特點，編制符合我國肝硬化病人睡眠障礙的本土化量表。③對于肝硬化病人睡眠障礙的干預應進行大樣本、多中心研究，最終總結出科學、規(guī)范、可行性強的干預方案，從而改善肝硬化病人的睡眠障礙，提高其生活質(zhì)量和預后。對于肝硬化病人睡眠障礙發(fā)生的病理基礎、生理機制還需進一步探索，為干預方案提供理論依據(jù)。