長期使用抗生素對新生兒血清維生素K 水平影響的研究進展

胡蝶，高紅霞，魏莉莉，牛立美，潘鑫，李偉陽，楊克虎，易彬

1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院/甘肅省中心醫院新生兒科，甘肅蘭州 730000；3.蘭州大學循證醫學中心/WHO 指南實施與知識轉化合作中心，甘肅蘭州 730000

維生素K 是激活凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白質C 和S 的必需輔助因子[1]，目前已知的有維生素K1、K2、K3、K4等幾種形式，K1是維生素K 在人體內的主要存在形式，主要通過食物及腸道獲取，人類自身無法合成所需要的維生素K，因此主要依賴于外源性攝入。維生素K 缺乏是新生兒重癥監護病房患兒的常見并發癥，發生率高達25%，其中一個重要的危險因素是抗生素的長期使用[2]，印度的一項研究認為使用抗生素>7d 為長期使用抗生素[3]，而長期使用抗生素的兒童中，維生素K 缺乏的發生率達15%[4]。新生兒維生素K 缺乏多因胎盤轉移不良、母乳中維生素K 含量低、肝臟儲備不足、腸道菌群發育不良、消化不良等因素造成[5]，是導致新生兒、嬰幼兒出血性疾病的重要原因。肌內注射維生素K1可預防出血相關性疾病，如顱內出血、消化道出血、呼吸道出血等[6]。研究顯示，出生時未進行預防性治療的嬰兒中，晚期維生素K 缺乏性出血的中位負擔為35 例/10 萬活產，在低收入和中等收入國家中，其負擔要遠遠高于高收入國家[7]。1961 年，美國兒科學會發布世界上首個針對新生兒的預防性使用維生素K 的指導方針[8]。為預防維生素K 缺乏性出血的發生，指南建議所有新生兒出生后肌內注射維生素K 0.5～1.0mg[9]，此后加拿大、澳大利亞、歐洲等多個國家及地區也相繼發布相關指南[10-11]。但目前的指南均無專門針對特定群體的具體預防措施，且沒有相關的科學研究證明長期應用抗生素的新生兒是否需要額外的維生素K1以防止維生素K 缺乏性出血的發生。本文分析近年來長期使用抗生素與新生兒血清維生素K1水平的相關性，以期增加兒科醫生對維生素K1的認識，為此類新生兒尋找一個更加精細化的維生素K1預防方案提供理論依據。

1 抗生素影響維生素K 的機制

人體維生素K 的一個重要來源是腸道菌群的合成[12]，長期使用抗生素通過抑制腸道微生物從而引起維生素K 的不足[13]。這些抗生素都具有N-甲基硫代四氮唑（N-methyl-tetrazole-thiol，NMTT）側基，該側基可直接抑制凝血因子合成中維生素K 依賴的步驟，即谷氨酸的γ-羧化反應[14]。同時，抗生素還可影響維生素K 的吸收、干擾維生素K 的代謝循環。1984 年，Lipsky[15]提出沒有確鑿的證據支持“抗生素通過殺死產生維生素K 的腸道細菌而導致低凝血酶原血癥”這一觀點，該觀點已被堅持很多年。兩項被引作證據的研究共涉及15 名受試者，12 名使用抗生素，3 名未使用。在其中一項研究中，既沒有說明抗生素種類，也沒有說明治療方案[16]，因此，無法評估抗生素殺死腸道細菌的效果。在另一項研究中，5 名受試者中有4 名給予新霉素或四環素4 周，均未能導致低凝血酶原血癥[17]。2006 年國內一篇病例報告顯示，缺乏維生素K 依賴因子是由于大劑量廣譜抗生素的應用導致腸道菌群紊亂和破壞，表明正常的腸道菌群在維生素K 的產生中發揮重要作用，是人體維生素K 的主要來源[18]。早期、聯合和大劑量使用廣譜抗生素易干擾正常腸道菌群的建立，進而干擾維生素K 的合成。Lipsky[15]的研究表明抗生素中NMTT 側基本身或代謝物對凝血酶原合成的一個必要步驟有直接抑制作用。趙芮等[19]報道頭孢米諾鈉可抑制腸道菌群，阻礙維生素K 的合成，并減少維生素K 依賴性凝血因子的產生。另外，頭孢米諾鈉的NMTT 側基可干擾維生素K 的循環，阻礙凝血酶原的合成，從而阻斷維生素K 依賴凝血因子的合成。Shearer 等[20]研究發現，口服含有NMTT側基的抗生素治療5d 后，血漿中出現維生素K2、K3環氧化物，其濃度變化規律與口服抗凝劑類似，因此，推測抗生素可通過抑制環氧化物還原酶阻斷維生素K 循環。

2 異常凝血酶原與維生素K

血漿中的凝血因子主要在肝臟合成，特別是維生素K 依賴因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ[21]，在形成功能成熟的凝血因子時，維生素K 的作用是促進羧基化酶使Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子N 端谷氨酸殘基發生γ-羧基化，而在維生素K 缺乏時不能進行羧基化，只可作為無活性蛋白[即異常凝血酶原（proteins induced by vitamin K absence or antagonism，PIVKA-Ⅱ）]存在[22]。如果缺少維生素K 而使該反應無法進行，PIVKA-Ⅱ會在肝臟沉積并釋放入血。血漿PIVKA-Ⅱ升高是一種敏感度高、可靠性高的維生素K 缺乏的特異性指標[23]。張會豐等[24]指出兒童晚發型維生素K 缺乏性出血患者PIVKA-Ⅱ水平較高。有學者通過測定PIVKA-Ⅱ水平研究第三代頭孢菌素對兒童維生素K1的影響，共38 名兒童被隨機分為A 組和B 組，A 組使用包括頭孢三嗪、頭孢哌酮、頭孢哌酮舒巴坦鈉在內的頭孢類抗生素；B 組在使用上述頭孢類抗生素1 周后，給予維生素K110mg 靜脈滴注。結果發現使用第三代頭孢菌素可導致兒童體內的維生素K1不足，其原因在腸道合成、吸收受阻、代謝循環受阻等方面，同時，給予5～10mg 的維生素K1預防性治療能有效緩解維生素K1不足的狀況[25-26]。韓素桂等[27]研究表明第三代頭孢菌素可導致小兒血漿PIVKA-Ⅱ水平升高，從而導致小兒維生素K1不足。一項隨機對照試驗結果表明敗血癥新生兒接受抗生素治療7d 或以上，即使在給予維生素K1后仍普遍存在維生素K1缺乏[3]。

3 凝血功能與維生素K

凝血過程包括凝血酶原復合物的形成、凝血酶的激活和纖維蛋白的生成3 個基本步驟，其中凝血酶原復合物的形成又可分為內源性凝血和外源性凝血兩條途徑[28]。維生素K 是激活凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ必不可少的輔助因子，缺乏維生素K 使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ減少，進而影響凝血過程。嬰幼兒凝血功能指標主要有血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶原時間國際標準化比值（prothrombin time-international normalized ratio，PT-INR）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）等[29]，且嬰幼兒的凝血功能與其病情輕重有較大關系。Aziz等[4]探討單劑量維生素K 在預防抗生素性低凝血酶原血癥中的作用，研究納入120 例長期使用抗生素的兒童，記錄所有患兒入院第1 天的全血細胞計數、出血時間、凝血時間、PT、APTT。A 組患兒在入院第1 天預防性服用維生素K1，B 組患兒未接受維生素K1。兩組患兒均在抗生素治療的第10 天和第14天進行凝血分析，結果顯示維生素K1缺乏癥是長期服用抗生素的常見問題，單劑量使用維生素K1在預防抗生素誘導的低凝血酶原血癥方面沒有作用。Elalfy 等[30]研究結果顯示，血清維生素K 含量與抗生素使用時間及出血性疾病的發生呈負相關，且抗生素治療時間越長，血清維生素K 水平越低，出血性疾病發生率越高。嚴廣榮等[31]發現小兒感染性疾病中使用抗生素可對維生素K 吸收造成影響，使維生素K 和維生素K 依賴性凝血因子含量顯著下降，凝血功能出現障礙，如及時采取相應的預防措施，可防止因維生素K 不足而引起的出血。

4 小結

目前，國內外研究已證實長期使用抗生素的新生兒普遍存在血清維生素K1缺乏癥，抗生素治療時間越長，血清維生素K1水平越低，維生素K 缺乏性出血的發生率越高。抗生素主要通過抑制腸道菌群產生維生素K1、NMTT 側基直接抑制凝血因子合成中維生素K1依賴步驟影響代謝循環而導致維生素K1缺乏。研究證實第三代頭孢菌素可影響兒童對維生素K1的吸收，引起亞臨床維生素K1缺乏，但對長期使用抗生素的新生兒是否需要額外補充維生素K 尚無定論。未來需要多中心合作的大樣本研究，為此類新生兒提供一個更加精細化的預防方案。