中醫藥基于AMPK通路調節脂質代謝防治糖尿病的研究進展

虞振華，任 明

（1. 天津中醫藥大學，天津 301617 ；2. 天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津 300120）

糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，可引起神經、微血管、大血管、心、腎、眼等多組織器官病變。國際糖尿病聯盟組織表明，2020 年全球糖尿病人群約有5.37 億，預計至2045 年全球糖尿病人數將增長至7.83 億左右[1]。最新的流行病學調查顯示，我國糖尿病患病人群高達1.3 億[2]。在全球范圍內，我國是糖尿病第一大國，糖尿病已成為嚴重危害我國居民生命健康的主要疾病之一。近年來隨著現代社會的發展，人們的生活水平不斷提升，肥胖和超重人群呈快速增多趨勢，隨之而來的是糖尿病的發病率急劇升高[3]。這說明，糖尿病的發病率與肥胖和超重人群增多呈正相關關系。脂代謝紊亂可抑制胰島素信號轉導，引起胰島素抵抗，是糖尿病發生發展中不可或缺的一環。AMPK 通路與脂質代謝息息相關。目前現代醫學多通過提高組織對胰島素的敏感性、促進胰島素分泌、促進葡萄糖在腸道的吸收和在腎臟的重吸收、增加胰高血糖素樣肽-1（GLP- Ⅰ）的含量等方面來治療糖尿病，但多具有胃腸道反應、低血糖、肥胖等副作用。糖尿病在我國傳統醫學中被稱為“消渴”。該病名首見于《黃帝內經· 素問》：“此肥美之所發也……故其氣上溢，轉為消渴。”漢代張仲景在《金匱要略》中提到肺、胃、腎是消渴主要涉及的臟腑，也是后世“三消”理論的基礎。現代仝小林教授提出“三消當從火斷”理論，認為糖尿病的核心病機為肝郁脾虛胃熱，應通過苦酸制甜、辛開苦降、糖絡并治、扶正補虛等治法來治療糖尿病[4]。由此可見，中醫藥可以作為治療糖尿病的一種有效手段。現階段，關于中醫藥基于AMPK 通路調節脂質代謝來防治糖尿病的研究報道較少，因此本文就此方面的臨床研究與藥理學機制進行了探討，以期為臨床實踐與試驗研究開闊思路。

1 脂質代謝與糖尿病

胰島素抵抗在糖尿病發生發展的過程中發揮著重要的作用，而脂質代謝紊亂也是糖尿病發生發展中不可或缺的一環，兩者之間有著密切的聯系。脂肪細胞增大可使血液循環中游離脂肪酸及其代謝產物的水平增高，并在非脂肪細胞（主要是肌細胞、肝細胞、胰島β 細胞）內沉積，抑制胰島素信號轉導，引起胰島素抵抗，從而導致糖尿病的發生和進展。現代諸多學者認為機體血脂異常〔主要是甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）升高）〕可能會增加糖尿病的發病風險。

2 AMPK 在脂代謝中的作用

AMPK 是在人體內普遍存在的絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶，是人體能量代謝的關鍵酶之一。AMPK 的活性是通過其特異性的三聚體結構來調節的。其結構是由α（α1，α2）催化亞基、支架及調節β（β1，β2）亞基、γ（γ1， γ2，γ3）調節亞基共同組成的，可形成至少12 種不同的結構[5]。這些復雜的亞基組合有不同的細胞靶點，導致其信號通路不完全相同，因此在機體中呈現不同的特性與作用。AMPK 活化后能改善包括糖尿病在內的多種不同疾病，如肥胖、非酒精性脂肪性肝病、動脈粥樣硬化等，這可能與其通過干預脂肪合成、脂肪氧化水解兩方面來干預脂質代謝有關[6-7]。

2.1 AMPK 活化

糖尿病及肥胖群體往往存在組織缺氧的問題，這會導致體內能量不足，使得AMP/ATP 比值升高。在此條件下，AMPK 結構γ 亞基中的CBS 結構域會被AMP 占據，導致AMPK 變構修飾，使Thr172 對磷酸酶的訪問減少，但易于獲得激酶（主要是LKB1），導致AMPK 磷酸化和活化增強，從而干預脂質代謝。研究顯示，通過長期規律的抗阻運動，糖尿病前期及2型糖尿病患者血清高密度脂蛋白的水平可明顯升高，而低密度脂蛋白和總膽固醇的水平可明顯降低。研究指出，AMP 和許多上游激酶〔如鈣調蛋白依賴性激酶激酶（CaMKKs），肝激酶B1（LKB1）、轉化生長因子β 活化激酶-1 等〕也可誘導Thr172 殘基磷酸化，使AMPK 激活[8]。

2.2 AMPK 干預脂肪合成

人體內碳水化合物可通過從頭脂肪生成（DNL）途徑轉化為脂肪酸，而脂肪酸會被酯化成儲存的三酰基甘油（TAG）。在糖類轉化為TAG 的過程中，細胞中糖代謝產生的乙酰輔酶A 經乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）催化轉化為丙二酰輔酶A（McoA）是脂質生成的關鍵一步。ACC 的活性受到AMPK 介導的ACC1在Ser79 或ACC2 直系同源位點Ser212 的抑制，從而減少了乙酰輔酶A 向McoA 的轉化，以此抑制脂肪酸的生成。AMPK 的另一個靶標甾醇調節元件結合蛋白-1c（SREBP-1c），能調節各種相關脂原基因的表達，如ACC1、脂肪酸合酶（FAS）、丙酮酸激酶（PK）和硬脂酰輔酶A 去飽和酶1（SCD1）等。而AMPK 能滅活Ser372 磷酸化后的SREBP-1c，從而降低各類脂原基因的表達，使脂肪合成減少。研究發現，PPARγ、C/EBPα、C/EBPβ 和晚期脂肪生成標記物〔如FAS、碳水化合物反應元件結合蛋白（ChREBP）等〕的表達和轉錄活性也受到AMPK 活化的影響而被抑制，從而下調相關靶基因的表達，以此減少脂肪的生成[9]。

2.3 AMPK 在脂肪氧化水解中的作用

AMPK 在脂肪分解過程中起到重要作用，但相關的作用機制尚未完全明確。機體脂肪水解主要分為三個過程：第一，脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL，也稱為去核素）水解TAG 為雙酰基甘油和脂肪酸；其次，激素敏感性脂肪酶（HSL）水解二酰甘油（DAG）為單酰基甘油（MAG）和脂肪酸；最后，由MAG 脂肪酶（MAGL）水解MAG 為甘油和脂肪酸。TAG 水解過程依賴于激素敏感性脂肪酶（HSL）的活性，而AMPK 可磷酸化HSL 的Ser565 位點，從而減弱HSL的活性，并以此抑制脂肪細胞中的脂肪分解[10]。脂肪組織中的甘油三酯脂肪酶（ATGL）Ser406 可被AMPK 磷酸化激活，引起脂肪細胞和動物體內脂肪水解的增加。AMPK 激活可使ACC 磷酸化，減少McoA的生成，使肉毒堿棕櫚酰轉移酶1（CPT-1）作用增強，促使長鏈脂肪酸進入線粒體進行脂肪酸β 氧化[10]。

3 中醫藥基于AMPK 通路防治糖尿病的機制

AMPK 存在于眾多上下游因子中，可通過多通路來干預脂質代謝。因此，中醫藥可通過刺激不同的途徑來激活AMPK，以達到治療糖尿病的目的。

3.1 中醫藥刺激AMPK 激活因子

羅新新等[11]研究顯示，葛根芩連湯通過激活PPARγ 來使AMPK 活化，以此來改善人體的脂肪代謝及胰島素抵抗，達到降糖的目的。黃蘇萍等[12]發現丹瓜方可能通過上調糖尿病模型大鼠肝臟中LKB1的表達來使T-AMPKα、P-AMPKα、SIRT1 蛋白的表達旺盛，改善肝臟組織的病理形態，調節糖脂代謝，從而達到治療糖尿病的目的。

3.2 中醫藥通過干預AMPK 通路來抑制脂肪生成

田碩等[13]研究發現，夏枯草提取物通過促使肝AMPKα2mRNA 表達上調及ACC1 和ACC2 mRNA 表達下調，來促進p-AMPKα 蛋白的表達，從而使血清TG、膽固醇（CHO）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及游離脂肪酸（FFA）的水平下降，肝細胞脂滴減少。在枳葛口服液調控酒精性肝病大鼠糖脂代謝的實驗中，與正常組相比，實驗組TC、TG 的含量均明顯升高，AMPK 活性受到明顯抑制，其下游因子SREBP-1及Lipin-1 表達增加，肝組織脂肪變性明顯[14]。該研究表明，枳葛口服液可能通過AMPK/SREBP-1 通路促使脂肪變性，以此改善脂代謝紊亂。

3.3 中醫藥通過干預AMPK 通路來促進脂肪氧化水解

針灸作為祖國傳統醫學的重要組成部分，其在通過刺激AMPK 通路來干預脂質代謝的過程中也發揮著重要作用。有研究顯示，電針可通過促進AMPK/ACC/CPT-1 信號通路表達的上調，來促進機體對脂肪酸氧化及抑制脂肪酸的合成[15]。現階段關于中醫藥作用于AMPK/HSL 信號通路的研究較少，本文認為AMPK/HSL 通路是中醫藥治療脂質代謝紊亂的潛在通路。上述諸多研究均表明，多種中醫藥治療手段均可通過刺激AMPK 這個關鍵靶點來改善脂肪代謝，從而延緩糖尿病的進展。

4 中醫藥通過AMPK 通路治療糖尿病的臨床療效

大量文獻表明，經中醫藥治療可降低糖尿病患者血糖、血脂及炎癥因子的水平。研究指出，川芎中的活性成分川芎嗪在改善糖尿病患者的血小板功能方面有著顯著作用，能改善糖尿病患者的血液流變學，減少尿蛋白，起到保護腎臟的作用[16]。丹參對糖尿病小鼠的腸道和腎臟均有較好的保護作用，其活性成分丹參莖葉總酚可通過改善腸道機械屏障功能、調節腸道菌群結構及抑制腸道炎癥反應等多個途徑來改善糖尿病小鼠的腸道功能[17]。針對老年糖尿病腎病患者，在基礎治療的同時加用葛根提取物葛根素，能顯著降低患者血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、C 反應蛋白等炎性因子的水平，減輕機體的炎癥反應[18]。研究指出，通絡地龜湯能降低糖化血紅蛋白、空腹血糖及血清白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 的水平，從而可改善2 型糖尿病腎病Ⅳ期患者的病情[19]。劉美君等[20]通過對640 例依據中醫辨證論治理論采用針灸療法進行治療的2 型糖尿病患者進行觀察發現，針灸能調節2 型糖尿病患者異常的血糖水平和脂質代謝，改善胰島β 細胞功能，糾正胰島素及瘦素抵抗，改善高瘦素血癥及高胰島素血癥。揉腹、運腹、按腹等腹部按摩手法可通過促進胃腸蠕動加快人體排泄，使腹肌收縮加快，提高基礎代謝和能量消耗，從而可減少脂肪在腹部的堆積，使體質指數（BMI）下降，改善脂質代謝。研究表明，腹部推拿可使肥胖2 型糖尿病患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、空腹胰島素、穩態胰島素、胰島素抵抗指數等指標均明顯下降[21]。說明腹部推拿可通過調節脂質代謝來降低胰島素抵抗，以此達到改善血糖的目的。綜上，在糖尿病的治療方面，中醫藥有著明顯的作用，主要體現在降低血糖、調節血脂、改善糖脂代謝紊亂、減輕炎癥反應、增加胰島素敏感性、改善腸道功能、保護肝腎等方面。

5 小結與展望

中醫治療糖尿病（消渴）歷史悠久，積累了豐富經驗。現代醫學研究表明，中醫藥可通過AMPK 通路調節脂質代謝，從而可改善血糖、血脂，延緩糖尿病的進程。中醫采用辨證論治、針藥并用等手段治療糖尿病，具有一定優勢，但也存在治療效果參差不齊的缺點。由于中醫藥辨證論治的特異性，以及強調君臣佐使等組方規律，使得中醫藥治療糖尿病的病理機制及具體靶點充滿不確定性及復雜性。隨著對中醫藥通過干預AMPK- 脂代謝治療糖尿病研究的逐步深入，我們應規范糖尿病的中醫藥治療方案，提升中醫藥干預糖尿病AMPK- 脂代謝的循證等級，使其發揮更大的作用。