女性輔助生殖妊娠結(jié)局影響因素的研究進展

羅 丹，劉青琳，魏紹斌

（1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075 ；2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072）

世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)查研究顯示，全球范圍內(nèi)的不孕癥人口已達到了8000 萬，不孕癥的病因研究和治療現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)的研究重點[1]。輔助生殖技術(shù)（ART）是一種助孕技術(shù)。近年來ART 的發(fā)展解決了很多不孕癥患者的困擾，其妊娠成功率也有所增高。然而，調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，ART 中的新鮮取卵周期妊娠率僅為52.63%，冷凍胚胎移植（FET）周期妊娠率僅為50.80%，且在ART 的并發(fā)癥中，中重度卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生率為1.59%[2]。由此可見，輔助生殖臨床妊娠成功率較低，且可能引起一系列并發(fā)癥。林琳等[3]通過研究ART 與自然受孕單胎妊娠孕婦的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)ART 組的母嬰不良結(jié)局明顯增加。因此，改善妊娠結(jié)局、提高輔助生殖成功率是現(xiàn)階段ART 臨床應(yīng)用中亟待解決的問題。本文將從精神情緒因素、生殖系統(tǒng)環(huán)境因素、生殖內(nèi)分泌因素等七個方面探討影響輔助生殖成功率的因素。

1 女性輔助生殖妊娠結(jié)局與精神情緒因素的關(guān)系

許多不孕癥患者經(jīng)常規(guī)藥物治療療效不理想，需要采用ART 來達到妊娠的目的。不孕癥患者本身可能存在一定的工作、生活及生育壓力，且缺乏對ART的了解，因此非常容易產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，進一步影響神經(jīng)- 內(nèi)分泌平衡及生活質(zhì)量，最終可影響其輔助生殖妊娠結(jié)局。時夢醒[4]通過研究輔助生殖女性情緒癥狀與妊娠結(jié)局的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，其孕早期感知壓力評分與流產(chǎn)率成反比，評分越高者的活產(chǎn)率越低。鄭雯雯等[5]通過對80 例肥胖型多囊卵巢綜合征（PCOS）患者輔助生殖期間開展認知行為療法，發(fā)現(xiàn)可有效減輕其焦慮、抑郁情緒，提高妊娠率。程建云等[6]則認為情緒波動會使交感神經(jīng)興奮，表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)激素、催乳素、雄激素、兒茶酚胺分泌過多，導(dǎo)致子宮平滑肌收縮，影響控制性超排卵的效果，不利于胚胎著床，從而可降低臨床妊娠率。

2 女性輔助生殖妊娠結(jié)局與各技術(shù)環(huán)節(jié)的關(guān)系

輔助生殖過程的各個環(huán)節(jié)，包括采取的輔助生殖方式、促排卵方案選擇、藥物的使用、子宮內(nèi)膜的準備、胚胎的培養(yǎng)方式、胚胎的移植過程等，均有可能影響女性的妊娠結(jié)局。穆鑫等[7]通過回顧性研究968 例高齡體外受精- 胚胎移植（IVF-ET）患者，發(fā)現(xiàn)IVF周期數(shù)、女方年齡、基礎(chǔ)促卵泡生成激素（FSH）水平、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、卵裂期胚胎或囊胚移植個數(shù)、是否囊胚移植，均會對高齡女性的臨床妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響。劉博文等[8]通過研究PCOS 患者采取不同促排卵方案對IVF-ET 妊娠結(jié)局的影響，發(fā)現(xiàn)PCOS 患者應(yīng)用超長方案的臨床妊娠率顯著高于拮抗劑方案，且有高于長方案的趨勢。此外，ART 的發(fā)展也較大程度地提高了醫(yī)源性多胎妊娠率。調(diào)查顯示，新鮮移植周期中，常規(guī)IVF 周期多胎妊娠率為32.63%[2]。多胎妊娠已被認為是與ART 相關(guān)的最重要的不良事件。劉敏等[9]從超聲形態(tài)學(xué)、組織形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)四個方面論述了子宮內(nèi)膜容受性對IVF-ET 女性妊娠結(jié)局的影響。蘇敏等[10]回顧性分析了1261 個新鮮移植周期患者的臨床資料，得出結(jié)論：應(yīng)采取個體化的胚胎移植方案，建議移植胚胎數(shù)不多于2 枚，Ⅰ級胚胎數(shù)不多于1 枚，有條件的患者建議行單胚胎移植。

3 女性輔助生殖妊娠結(jié)局與生殖系統(tǒng)環(huán)境的關(guān)系

輔助生殖患者的生殖系統(tǒng)環(huán)境，如生殖道的形態(tài)、微生物、子宮內(nèi)膜容受性等，均可能對妊娠結(jié)局造成影響。袁月等[11]認為輔助生殖過程中對各種子宮異常的干預(yù)，如子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤、薄型子宮內(nèi)膜等，可改善患者的臨床妊娠結(jié)局，但目前尚無有效措施改善子宮畸形、嚴重宮腔粘連、子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注差等。趙琰譽等[12]認為注射HCG 日，A 型子宮內(nèi)膜患者比B 型、C 型子宮內(nèi)膜患者更易受孕，故超聲下子宮內(nèi)膜分型對妊娠結(jié)局有一定的預(yù)測作用。夏軍燕等[13]認為，注射HCG 日子宮內(nèi)膜分型與妊娠結(jié)局無相關(guān)性，而取卵日子宮內(nèi)膜B 型更有利于胚胎著床。尚蕓婕等[14]認為，慢性子宮內(nèi)膜炎影響子宮內(nèi)膜的容受性，易導(dǎo)致胚胎種植失敗，而采取抗生素治療可有效改善妊娠結(jié)局。另外，有研究認為生殖道微生物紊亂和生殖道感染對輔助生殖結(jié)局起到負相關(guān)的調(diào)節(jié)作用[15]，但目前尚缺乏相關(guān)機制的研究。張倩等[16]則認為宮腔內(nèi)菌群為非乳桿菌菌群可能會降低輔助生殖臨床成功妊娠率。

4 女性輔助生殖妊娠結(jié)局與生殖內(nèi)分泌因素的關(guān)系

性成熟期女性的周期性卵泡發(fā)育、排卵和子宮內(nèi)膜變化是在下丘腦- 垂體- 卵巢軸間相互作用、高度協(xié)調(diào)下發(fā)生的，其中FSH 和促黃體生成激素（LH）能刺激卵巢卵泡的發(fā)育、排卵、黃體形成及激素的協(xié)調(diào)分泌。子宮內(nèi)膜是多種生殖激素（主要是卵巢分泌的雌、孕激素）作用的靶器官，故性激素水平可能會影響輔助生殖結(jié)局。卵巢功能減退患者在接受控制性卵巢刺激時，易出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)，表現(xiàn)為無卵可取或所取卵母細胞數(shù)量少、質(zhì)量差，并且伴隨著優(yōu)胚率和妊娠率的下降[17]。另外，甲狀腺素可以調(diào)節(jié)FSH、LH 及泌乳素的分泌，甲狀腺功能減退的女性常伴有月經(jīng)不規(guī)律，嚴重時可引起閉經(jīng)和不孕[18]，這可能對輔助生殖結(jié)局產(chǎn)生影響。陳怡君[19]將亞臨床甲狀腺功能減退患者與甲狀腺功能正常者進行對照研究，二者均接受體外受精胚胎移植卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射，結(jié)果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退患者的OHSS 發(fā)生率、生化妊娠率、流產(chǎn)率均明顯高于甲狀腺功能正常者。

5 女性輔助生殖妊娠結(jié)局與免疫因素的關(guān)系

自身免疫性疾病是一大類疾病的統(tǒng)稱，臨床上部分不明原因的不孕癥可能與免疫因素有關(guān)，但由于病因不明確，故通常難以采取有效的、針對性的治療措施，可能會對女性的輔助生殖臨床妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響。高云等[20]通過對410 例種植失敗和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進行研究，得出結(jié)論：自身免疫性因素在輔助生殖的種植失敗和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中起到重要作用，及時進行抗栓和免疫調(diào)節(jié)治療可有效改善女性的輔助生殖妊娠結(jié)局。該研究包括抗磷脂綜合征等導(dǎo)致的易栓癥和風(fēng)濕類自身免疫病，其他免疫因素如腫瘤壞死因子-α 濃度增高、自然殺傷細胞（NK）活性升高、Th1/Th2細胞比例失衡、補體活性升高等，均有可能影響妊娠結(jié)局。楊園等[21]認為甲狀腺自身性免疫可能對卵巢刺激、卵母細胞受精和胚胎發(fā)育產(chǎn)生一定的負面影響。康宜凡等[22]則認為輔助生殖助孕的育齡期女性中，甲狀腺自身抗體的存在會降低受精率、增加流產(chǎn)風(fēng)險。張燁琳等[23]認為存在高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染或合并解脲支原體感染的患者，存在免疫功能紊亂，增加了輔助生殖妊娠失敗的可能。

6 女性輔助生殖妊娠結(jié)局與遺傳因素的關(guān)系

遺傳因素是導(dǎo)致不孕癥發(fā)生的重要因素之一，也是影響女性輔助生殖妊娠結(jié)局的重要因素。如Turner綜合征、染色體倒位、易位、次縊痕變異及Y 染色體的異態(tài)性等均易導(dǎo)致女性不孕，可能會影響輔助生殖結(jié)局[24]。但楊明雪[25]發(fā)現(xiàn)染色體多態(tài)性患者經(jīng)輔助生殖治療后，其受精率、胚胎形成率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率等相關(guān)指標均與正常人群相差不大，因此遺傳因素對輔助生殖結(jié)局的影響還有待進一步研究。

7 女性輔助生殖妊娠結(jié)局與中醫(yī)藥干預(yù)的關(guān)系

將中醫(yī)藥辨證論治運用于ART 中，在患者心理干預(yù)、整體調(diào)理、改善癥狀、改善卵巢功能、改善卵母細胞質(zhì)量、獲取優(yōu)質(zhì)胚胎、減少不良反應(yīng)、改善子宮內(nèi)膜容受性、提高孕卵著床率、減少并發(fā)癥、安胎等方面均有明顯優(yōu)勢[26]。張若等[27]指出，關(guān)于中醫(yī)藥在ART 中應(yīng)用的研究發(fā)展迅速，凍胚移植、反復(fù)種植失敗、針灸是目前中醫(yī)藥在輔助生殖領(lǐng)域最受關(guān)注的研究內(nèi)容。子宮內(nèi)膜容受性是影響ART 移植成功率的關(guān)鍵因素之一，將中醫(yī)藥應(yīng)用于ART 中，對改善子宮內(nèi)膜容受性的效果顯著[28]。中醫(yī)藥在ART中的應(yīng)用，主要是采取中藥和針刺療法，以補腎活血、溫腎健脾、益氣養(yǎng)血、補腎調(diào)周續(xù)貫治療為主，其中補腎是公認的治療大法[29]。在應(yīng)用ART 治療不孕癥中，胡國華教授提出了“調(diào)體、調(diào)經(jīng)、調(diào)神之以調(diào)達平，以平為期”的理論來指導(dǎo)臨床治療[30]。

8 小結(jié)

綜上所述，女性輔助生殖妊娠結(jié)局受多方面因素的影響，中醫(yī)藥干預(yù)具有顯著改善妊娠結(jié)局的作用。未來，隨著社會需求的增加，為了提高輔助生殖臨床妊娠率，還需要進一步通過現(xiàn)代技術(shù)和方法進行創(chuàng)新研究。