燒傷創面的治療及局部應用益生菌制劑的研究進展

隋洪濤，陳寧杰，王海濤★

（1. 濱州醫學院，山東 煙臺 264000 ；2. 山東大學附屬威海市立醫院，山東 威海 264200）

燒傷在全球范圍內普遍存在，是指由熱力（包括火焰、高溫氣體、電流、熾熱金屬液體等）導致的人體皮膚、皮膚黏膜及皮下組織損傷。James 等[1]調查發現，2017 年全球有超過800 萬人受到火災、高溫和熱物質的損害。燒傷后創面的治療始終是燒傷治療的重點，燒傷創面愈合的速度、有無感染、愈合后有無瘢痕及瘢痕大小關系到燒傷患者的病程和預后效果，也是目前我們在燒傷創面治療中的重要挑戰。益生菌制劑在燒傷創面治療中的應用，為我們治療燒傷、促進創面愈合提供了新的思路及方法。本文就目前燒傷創面的治療進展及局部應用益生菌制劑治療燒傷創面的研究進展進行簡述。

1 控制感染

皮膚是人體抵御外界環境中病原體侵襲的第一道防線。燒傷后，皮膚受損，易被病原體侵襲而發生感染。現階段，抗菌藥物的廣泛應用已經使得創面的感染率大大下降，但基于燒傷面積、深度及基礎疾病等原因，仍存在一些難以控制的創面感染。創面感染發生后，輕則進一步發展形成慢性難愈性創面，重則感染擴散形成膿毒血癥、感染性休克，威脅患者的生命安全。研究指出，創面感染發生后，細菌會在創面形成生物膜[2]。生物膜是由一些細菌或真菌在適宜的條件下經過復雜調控后形成的對抗生素、殺菌劑具有極強耐藥性的復雜膜狀復合物[3-4]，這也給我們治療創面感染帶來了一定的困難和挑戰。

1.1 應用抗菌藥物

臨床工作中，我們發現導致危重燒傷患者發生創面感染的最常見的病原菌為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌及金黃色葡萄球菌，且這四種病原菌的耐藥問題日益嚴重[5]。銅綠假單胞菌除對多粘菌素依然敏感外，對其他抗生素的耐藥率均很高[6]。肺炎克雷伯菌的感染率逐年上升，其對多種抗生素均有一定的耐藥性[5]。鮑曼不動桿菌對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢克肟、亞胺培南、美羅培南、環丙沙星的耐藥率幾乎均達到100%[6]。替加環素聯合美羅培南或亞胺培南對肺炎克雷伯菌的抗菌效果較好，替加環素加頭孢哌酮對鮑曼不動桿菌能起到理想的抗菌效果[5]。金黃色葡萄球菌除對萬古霉素和利奈唑胺敏感外，對其他大部分抗生素均有較強的耐藥性[7]。為減少耐藥情況的發生及抗生素濫用的現象，可根據細菌培養及藥物敏感性試驗（藥敏試驗）結果選擇合適的抗生素，避免長時間、大劑量使用同種抗生素，一旦出現耐藥跡象，應及時調整抗生素的使用方案。

銀離子能夠使細菌的結構發生改變，抑制其復制，從而起到抗菌效果。目前臨床上常用的含銀制劑有磺胺嘧啶銀、納米銀敷料和銀離子敷料。將這些含銀制劑應用于燒傷創面的治療中，能起到抗菌、促進創面愈合的作用，且不像使用抗生素那樣會產生耐藥性[8]。磺胺嘧啶銀作為一種傳統的含銀制劑，在促進創面愈合中具有良好的作用。但需要注意的是，磺胺嘧啶銀的分子結構中含有氨基苯磺酰胺結構，因此對磺胺類藥物過敏者禁用。納米銀敷料和銀離子敷料均是利用銀的殺菌作用而研發出來的敷料。羅斌等[9]研究表明，在重度燒傷創面的治療中聯合使用磺胺嘧啶銀與納米銀敷料比單獨使用磺胺嘧啶銀具有更好的作用、更強的療效。

1.2 局部應用益生菌制劑抗菌的研究進展

益生菌的概念產生于20 世紀70 年代，是由Parker 提出的[10]。目前臨床上使用的益生菌制劑種類很多，如植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌等[11]。隨著相關研究的逐步深入，研究者們發現益生菌與人體健康密切相關。目前已發現通過口服益生菌制劑可以調整腸道微生物菌群，對腹瀉、便秘、炎癥性腸病、慢性肝功能衰竭、重癥顱腦損傷、兒科相關疾病、重癥胰腺炎、阿爾茨海默病等都有一定的緩解及輔助治療作用[12]。近年來的研究表明，對于燒傷創面，局部應用益生菌制劑也能產生積極作用。在實驗性燒傷鼠模型中，植物乳桿菌在體外干擾了綠膿桿菌N- 酰基高絲氨酸內酯、彈性蛋白酶和生物膜的形成，并增強了吞噬細胞的活性[13]。研究表明，植物乳桿菌及其副產物對傷口的愈合有一定的促進作用，并可代替抗生素用于治療耐藥菌引起的潰瘍感染[14]。另一份報告則描述了使用發酵乳桿菌RC-14 及其分泌產物可抑制由金黃色葡萄球菌引起的外科植入物感染[15]。Argenta 等[16]通過實驗發現，局部應用益生菌不僅能有效降低燒傷創面的感染率，還可控制由創面感染引起的全身性高炎癥反應。關于益生菌抗菌機制的研究較多，有的認為益生菌能夠產生抗菌物質，如過氧化氫、脂肪酸、有機酸、抗真菌蛋白等，直接抑制細菌的生長繁殖；有的則認為益生菌通過干擾細菌病原體的群體感應來抑制生物膜的形成、降低細菌毒力，進而發揮抗菌作用[17]。

2 切痂植皮治療

大面積深度燒傷后，創面可形成焦痂，焦痂下的創面是細菌和真菌侵入人體的重要途徑，并為細菌提供了適宜的生長繁殖條件。燒傷發生后，創面組織的血管通透性增加，細胞外液大量滲出，可致局部血容量喪失。一般認為宜在燒傷后的4 ～7 d，也就是休克期過后對患者行切痂植皮術，此時患者的各項生命體征平穩，能夠耐受廣泛切痂引起的應激反應，這一時期也被很多燒傷科醫生認為是切痂植皮的“黃金時期”[18]。切痂與削痂各有利弊，切痂層次一般到深筋膜，能夠有效控制感染并縮短病程，但手術損傷大、術后形態差；而削痂保留有活力的脂肪層，術后形態更好，但創面清創不及切痂徹底，可引起感染而導致病程延長。任永強等[19]比較分析了切痂植皮與削痂植皮對Ⅲ°關節燒傷患者局部微循環及創面美容度的影響，發現兩組的植皮成活率、創面修復時間相當，但削痂組術后關節功能保留情況較好，畸形率更低。

3 負 壓 創 面 治 療（negativepressurewoundtherapy，NPWT）

目前NPWT 在臨床上應用十分廣泛，被用于各種創面修復中。NPWT 技術是通過持續的負壓吸引，使創面保持負壓狀態，將創面的滲出液持續向外引流，從而促進創面局部的血液循環，有利于創面的愈合。與傳統換藥技術相比，NPWT 能夠減少換藥次數，從而減輕患者換藥時的痛苦與心理負擔。NPWT還可用于植皮創面。曾琴等[20]比較了傳統切削痂植皮術與傳統切削痂植皮術聯合NPWT 在大面積燒傷創面治療中的應用效果，發現應用傳統切削痂植皮術聯合NPWT 更能有效促進創面肉芽組織生長及愈合，減少換藥次數，縮短住院時間。部分學者認為，創面持續呈負壓缺氧狀態會增加厭氧菌感染的風險。胡曉東等[21]將NPWT 技術聯合局部氧療應用于深Ⅱ°燒傷創面的治療中，發現二者聯合應用能促進創面愈合，減輕患者的疼痛程度，提高其滿意度。目前，NPWT的裝置比較笨重，會在一定程度上限制患者的活動，同時敷料的不透明性不能讓醫生第一時間觀察到創面的情況，只能根據臨床經驗定期打開敷料進行創面評估，若能進一步解決這些問題，可為NPWT 的臨床應用提供更多支持。

4 創面敷料

傳統敷料（如紗布和繃帶）是臨床上應用最廣泛的敷料，它們可以直接覆蓋于傷口表面，起到保護作用。然而，這些傳統敷料不能保持傷口濕潤，難以有效促進創面愈合，且很容易粘在創面上，換藥時會大大增加患者的痛苦。此外，創面滲出液一旦滲透紗布，還可能增加創面感染的發生風險，也增加了換藥次數。目前的新型創面敷料多是基于濕性愈合理論研發出的，即為創面愈合提供適宜的濕度，以促進其愈合。現階段，市面上經常看到的新型創面敷料包括薄膜敷料、液體敷料，水膠體敷料、水凝膠敷料、藻酸鹽敷料、水纖維敷料、泡沫敷料、脫細胞真皮基質及抗菌敷料[22]。這些創面敷料多具有保持創面微濕、吸收滲出液、保護創面、易于更換、減少患者疼痛、促進創面愈合等優點。上述各種敷料使用的適應證并非完全相同，臨床應用時應根據患者的創面部位、大小、深度、滲出情況、有無感染、愈合情況及經濟情況等決定。若敷料選擇不合理，可能會使創面感染，延長創面的愈合時間，增加患者的痛苦及心理負擔、經濟負擔。

5 皮膚移植

皮膚移植是燒傷、創傷科常用的創面修復方式，大多使用電動取皮刀自供皮區根據需求切取一定大小和厚度的皮膚，移植至受皮區，以修復受皮區缺損，恢復其功能。根據移植皮膚來源的不同，可分為自體皮移植和異體/ 異種皮移植。

5.1 自體皮移植

自體皮移植是目前臨床應用最廣泛的植皮方式，常用的自體皮移植有：網狀植皮術、郵票植皮術、微粒皮植皮術、Meek 植皮術。大面積深度燒傷患者存在自體供皮不足的問題，網狀植皮術、郵票植皮術對植皮面積擴展不及其他兩種方式，在一定程度上限制了其在大面積深度燒傷患者中的應用。目前常用的Meek 微型皮片的擴展比例有1:3、1:4、1:6 和1:9 四種，而微粒皮移植的擴展比例最高可達1:100[23]。劉炯波[24]對比研究Meek 植皮術和微粒皮移植術治療特大面積深度燒傷效果，發現Meek 植皮術具有操作步驟簡單、手術時間短、愈合率高等優點。

5.2 異體/異種皮移植

異體/ 異種皮移植常存在免疫排斥反應的風險，嚴重時不僅不能覆蓋創面，反而會導致創面感染的發生，對患者的生命安全構成威脅，且異體/ 異種皮移植存在獲取困難、價格貴等缺點，因此在一定程度上限制了臨床應用范圍。來源于異種動物的皮膚組織，經過特殊處理去除了具有免疫原性的主要細胞及表皮而制備成脫細胞真皮基質（acellulardermal matrix，ADM），現已被廣泛應用于臨床。ADM 降低了免疫排斥反應的發生率，臨床應用效果好，不僅可用于燒傷創面，也可用于其他創面的修復。隨著臨床上對微粒化ADM 研究的不斷深入，其亦可在美容整形領域得到應用（如用于軟組織填充）[25]。

6 間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）

MSC 可從多個器官和組織中分離出來，但以脂肪組織與臍帶組織來源為主。MSC 具有強大的增殖分化能力，可直接增殖分化為各類細胞。MSC 還可與T細胞直接接觸或通過旁分泌抑制性細胞因子抑制T 細胞的免疫作用，從而起到免疫調節的作用[26]。Li 等[27]開展了MSC 治療燒傷創面療效的Meta 分析，發現經MSC 治療能夠顯著提高燒傷創面的愈合率，相較于三級燒傷創面，MSC 對二級燒傷創面的治療效果更好。此外，MSC 在治療慢性潰瘍創面、糖尿病足潰瘍等疾病方面均有顯著效果。

7 燒傷后創面瘢痕的預防和治療

燒傷后創面瘢痕的形成率很高，嚴重的致命性燒傷可導致70% 患者的創面出現肥厚性瘢痕[28]。手術治療能去除疤痕，但易復發。瘢痕的形成可導致局部攣縮，并引起疼痛、瘙癢及活動受限，這不僅影響皮膚美觀，還會給患者的心理健康造成不良影響。因此，有效減輕創面瘢痕能緩解患者的痛苦，降低其心理疾病的發生率。傷口愈合是一個復雜的過程，瘢痕的形成涉及炎癥、增生、重塑三個階段[28]。合理調控這三個階段，以減少創面過度纖維化或使創面無痕愈合是我們一直努力的方向。研究指出，出現在真皮網狀層的持續炎癥反應是導致瘢痕形成的重要原因[29]。目前能夠預防或減輕燒傷創面瘢痕的非手術治療方式有：壓力治療、硅膠制劑治療、糖皮質激素治療、脂肪移植、激光治療等。這些治療手段各有其優缺點，且單一的治療方式往往效果有限，多采取聯合治療的方式。為了尋求燒傷創面更好、更新的治療手段，益生菌走向了研究者們的視野。在傷口小鼠模型中發現，給予小鼠鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）口服能減少傷口的炎癥反應及纖維的沉積，加速傷口的愈合，減少瘢痕形成[30]。Satish 等[31]在燒傷兔子模型實驗中發現，燒傷創面局部應用植物乳桿菌不僅能抑制銅綠假單胞菌引起的感染，還能減輕燒傷創面中膠原蛋白的沉積，減少瘢痕形成。雖然目前各種益生菌在瘢痕形成中的作用機制尚不清楚，相關動物實驗也較少，但卻給燒傷創面瘢痕的防治指出了新的研究方向。

8 總結與展望

過去醫療水平有限，醫生們多將燒傷患者的生命搶救放在第一位。近年來隨著醫療水平的提高，燒傷的治療重點不單是簡單地保住患者的生命，還包括降低創面感染的發生風險，減輕患者的痛苦，更好更快地促進創面愈合，并盡可能地減少創面瘢痕的形成。目前我國高齡人群越來越多，此類人群多患有糖尿病等基礎疾病，其在發生燒傷后治療起來較為棘手，這也給燒傷創面的治療與修復提出了更高的要求。新的技術、新的材料在燒傷創面治療中的應用為我們提供了新的方法，但很多新療法缺乏足夠的臨床依據，尚需要進一步試驗觀察。益生菌在燒傷創面治療中的應用仍是研究熱點，各種新的益生菌制劑對燒傷創面的治療機制及臨床應用的有效性有待進一步研究。