基于cAMP、cGMP探討運用“六經欲解時”理論治療慢性心衰伴失眠的臨床研究

李曉霞 呂 窈 黃銀燕 朱文欣 黃仕沛 彭卉婷 匡 微 黃世祺 夏 清 黃樹芬

廣州市越秀區中醫醫院，廣東 廣州 510030

環核苷酸作為心血管功能調節因子在心衰病程中起著重要作用[1]，環磷酸腺苷(cyclic AMP,cAMP)、環磷酸鳥苷(cyclic GMP,cGMP)與中樞神經系統的神經傳遞有關，并提出cAMP可受生理晝夜節律和精神狀態的影響[2-6]。《傷寒論》“六經病欲解時”是張仲景把自然界晝夜節律與人體六經陽氣盛衰相結合。中醫學認為睡眠的產生是從陰入陽的過程，順應陰陽的氣化規律，符合晝夜節律。至今研究慢性心衰睡眠剝奪患者血漿cAMP、cGMP晝夜節律與六經病欲解時的關系鮮有報道。本文基于cAMP、cGMP運用“六經欲解時”理論治療慢性心衰伴失眠進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 正常組40例(男22例，女18例)，年齡45～72歲，平均年齡(59.00±11.54)歲，均為健康體檢排除心血管疾病者。觀察組共360例，均為2019年5月～2021年10月廣州市越秀區中醫醫院門診及住院治療的患者。將符合上述標準的患者分成6組，太陽病證組37例(年齡40～78歲，病程6個月～10年)、陽明病證組39例(年齡41～72歲，病程1～20年)、少陽病證組59例(年齡42～75歲，病程1～10年)、太陰病證組60例(年齡42～72歲，病程1～20年)、少陰病證組65例(年齡60～80歲，病程2～20年)、厥陰病證組100例(年齡43～72歲，病程1～10年)，每組根據心功能分級(Ⅱ～Ⅳ級)、性別、年齡、病程隨機分成對照組、欲解時治療組、欲作時治療組。詳見表1。3組患者性別、年齡、病程等方面經統計學分析，差異均無顯著性意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 各經病證組一般資料比較表

1.2 診斷標準 ①參照《中國心力衰竭診斷治療指南2014》[7]及《2016年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診治指南》[8]制定慢性心衰診斷標準：典型的心力衰竭的癥狀、體征、左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤50%、存在相關的結構性心臟病。睡眠障礙診斷標準參照2001年中華醫學會神經病學分會制定的《中國精神障礙分類與診斷標準(CC-MD230)》：以睡眠障礙為唯一癥狀，其他癥狀均繼發于失眠；上述睡眠障礙每周至少發生3次，并持續1個月以上；失眠引起精神活動效率下降，或妨礙社會功能；繼發于各種原因引起的睡眠障礙。②按《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]中慢性心力衰竭、不寐證診斷標準，觀察符合慢性心力衰竭伴睡眠障礙西醫診斷標準的患者六經辨證的癥狀、體征、舌象、脈象。辨證標準：太陽病證為心悸驚惕，煩躁易怒，臥起不安，舌白脈細。陽明病證為潮熱，手足濈然汗出，心煩或譫語，腹脹滿痛，喘冒不得臥，便秘或熱結旁流。少陽病證為多夢或易驚醒，脈多弦。太陰病證為心悸，失眠，腹部脹滿不適或疼痛，按之則減，舌淡胖嫩，苔白水滑，脈沉弱或緩。少陰病證為心悸，氣喘，氣短，浮腫，咳嗽，咯痰，乏力，但欲寐；心中煩，不得臥，胸悶(痛)，腹脹，畏寒，尿少，苔薄而白，脈細而弱。厥陰病證為煩悶、口渴、四肢不溫、下利不止，舌紅苔薄白，脈細。

1.3 納入與排除標準 ①納入標準：符合上述診斷標準的患者；年齡在40～80歲之間，性別不限，病程6個月以上；合并癥的各項參數要相近；知情同意。②排除標準：心功能Ⅰ級患者；匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)≤7分；合并有肝、腎及腦等嚴重臟器損傷的疾病；合并嚴重惡性心律失常、難以控制的高血壓等；由于各種原因不能耐受試驗相關措施的患者。

1.4 方法

1.4.1 基礎治療 采用慢性心力衰竭西醫常規診療。參考《中國心力衰竭診斷治療指南2014》[7]制定患者治療方案。選擇性給予ARB類：纈沙坦膠囊80 mg/次，1次/日(北京諾華制藥有限公司，批準文號：H20040216)；β受體阻滯劑：富馬酸比索洛爾片5 mg/次，1次/日(Merck KgaA，Darmstadt，批準文號：H20100677)；醛固酮受體拮抗劑：螺內酯20 mg/次，1次/日(江蘇正大豐海制藥有限公司，批準文號：H32020077)；硝酸酯類：單硝酸異山梨酯片20 mg/次，2次/日(魯南貝特制藥有限公司，批準文號：H10940039)等。療程為4周。

1.4.2 分組治療 運用六經欲解時理論予以各經病證組選擇適當的時間節點從六經辨證原則選用對應經方治療[10]。

1.4.2.1 對照組 加服艾司唑侖1 mg/次，3次/日(山東信宜制藥有限責任公司，批準文號：H37023047)。

1.4.2.2 欲解時治療組 分別予中藥湯劑治療，用法：每日1劑，以500 mL水煎成150 mL液體，口服。太陽病證組在9～11點加服桂枝甘草龍骨牡蠣湯，陽明病證組在15～17點加服梔子豉湯，少陽病證組在7～9點加服柴胡加龍骨牡蠣湯，太陰病證組在21～23點加服四逆湯，少陰病證組在23～1點加服麻黃細辛附子湯，厥陰病證組在5～7點加服烏梅丸。

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1.4.2.3 欲作時治療組 分別予中藥湯劑治療，用法：每日1劑，以500 mL水煎成150 mL藥液，口服。太陽病證組在21～23點加服桂枝甘草龍骨牡蠣湯，陽明病證組在7～9點加服梔子豉湯，少陽病證組在15～17點加服柴胡加龍骨牡蠣湯，太陰病證組在9～11點加服四逆湯，少陰病證組在11～13點加服麻黃細辛附子湯，厥陰病證組在13～15點加服烏梅丸。

1.5 觀察指標 所有患者于治療前后行以下指標檢測：臨床觀察指標為慢性心力衰竭生存質量量表(living with heart failture questionnaire,LHFQ)、PSQI；理化指標為LVEF，治療前23時、8時、13時、17時的cAMP、cGMP，腦利鈉肽(B-brain natriuretic peptide,BNP)。

1.6 療效判定 從癥狀、體征方面記錄分析。參照《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導原則》(2002年版)[9]，將三組患者治療后的有效率劃分為顯效、有效、無效3個標準。①顯效：經過臨床治療后患者心力衰竭、失眠癥狀得到了明顯改善；②有效：治療后患者的癥狀得到了改善，但并未痊愈，還是存在心力衰竭、失眠癥狀及不良反應；③無效：治療后患者的癥狀并未得到改善，甚至是加重。

2 結果

2.1 慢性心衰伴失眠六經病證與血漿cAMP、cGMP的變化 結果示cAMP血漿含量在4個時間點呈節律樣波動，8時和17時含量較高，23時和13時含量較低，17時含量與23時和13時含量相比，P<0.01，與8時含量相比，P<0.05；8時與23時含量相比，P<0.05；差別顯著，cAMP血漿含量的變化表現為雙峰樣節律。cGMP血漿含量在4個時間點亦呈雙峰樣節律變化，13時和23時含量較高，8時和17時含量較低，13時含量顯著高于其它3個時間點含量(P<0.01)，23時含量與8時含量相比差別亦顯著(P<0.05)。心衰患者與健康人比較，太陰病證、少陰病證、厥陰病證cGMP升高，cAMP則變化不大；太陽病證、陽明病證、少陽病證cAMP升高，cGMP則變化不大。故慢性心衰可見太陽病證、陽明病證、少陽病證、太陰病證、少陰病證、厥陰病證。慢性心衰伴失眠患者在欲作時三陰經cGMP升高明顯，三陽經cAMP升高明顯，欲解時有所升高，但與正常組比較差異無顯著性。可見慢性心衰患者血漿cAMP、cGMP晝夜節律變化與其睡眠剝奪有關。詳見表2。

表2 慢性心衰伴失眠六經病證與血漿cAMP、cGMP的變化表

2.2 各經病證組的LHFQ評分結果比較 結果示各經病證組三組之間治療前的LHFQ評分結果無明顯差異(P>0.05)，三組之間具備可比性。同組患者治療后LHFQ評分與治療前相比，差異具有統計學意義(P<0.05)，三組患者治療后均比同組治療前LHFQ評分有所降低；欲解時治療組與欲作時治療組、對照組間治療后LHFQ評分相比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，欲解時治療組較欲作時治療組、對照組治療后LHFQ評分更低；欲作時治療組與對照組組間治療后LHFQ評分相比較，差異無統計學意義(P>0.05)。說明各經病證組欲解時基礎加經方治療可以更好提高患者的生存質量。詳見表3。

表3 各經病證組患者治療前后LHFQ評分比較表 (分，

2.3 各經病證組的PSQI評分結果比較 結果示各經病證組三組之間治療前的PSQI評分結果無明顯差異(P>0.05)，三組之間具備可比性。同組患者治療后PSQI評分與治療前相比，差異具有統計學意義(P<0.05)，三組患者治療后均比同組治療前PSQI評分有所降低；欲解時治療組與欲作時治療組、對照組間治療后PSQI評分相比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，欲解時治療組較欲作時治療組、對照組治療后PSQI評分更低；欲作時治療組與對照組組間治療后PSQI評分相比較，差異無統計學意義(P>0.05)。說明各經病證組欲解時基礎聯合經方治療可以更好提高患者的睡眠質量。詳見表4。

表4 各經病證組患者治療前后PSQI評分比較表 (分，

2.4 各經病證組心功能指標比較 結果示各經病證組三組之間治療前的心功能分級、LVEF、BNP無明顯差異(P>0.05)，三組之間具備可比性；同組患者治療后心功能分級、LVEF、BNP與治療前相比，差異具有統計學意義(P<0.05)，三組患者治療后均比同組治療前心功能分級降低、LVEF值升高、BNP水平降低；欲解時治療組與欲作時治療組、對照組組間治療后心功能分級、LVEF、BNP相比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，治療后欲解時治療組心功能分級低于欲作時治療組和對照組、欲解時治療組LVEF值升高優于欲作時治療組和對照組、欲解時治療組BNP水平低于欲作時治療組和對照組；欲作時治療組與對照組組間治療后心功能分級、LVEF、BNP相比較，差異無統計學意義(P>0.05)。說明各經病證組欲解時基礎聯合經方治療心功能明顯改善。詳見表5。

表5 各經病證組心功能指標比較表

表6 各經病證組臨床療效比較表

3 討論

研究證明cAMP可以促進脂肪和糖原的分解，心肌收縮，使溶酶體酶、組織胺減少；而cGMP則促進脂肪與糖原的合成，心肌舒張，使溶酶體酶、組織胺增加[11]。離體大鼠心臟灌流實驗表明，乙酰膽堿抑制心肌收縮的同時，心室肌cGMP水平迅速升高，而cAMP含量水平隨即減少。異丙腎上腺素能增加心肌收縮力和增加心跳頻率，與此同時心肌cAMP水平升高，cGMP水平大約下降50%。

經方對慢性心衰的治療有著悠久的歷史和獨特的優勢，證候群是發揮其療效的關鍵，而證候群的生物學基礎亟待深入揭示。1973年美國生物學家Goldberg根據cAMP和cGMP對細胞功能調節的相互拮抗作用，血漿cAMP、cGMP具有整體性、動態性、即時性的特點，與中醫學的整體觀、恒動觀和“司外揣內”“見微知著”的思維模式相一致，提出了生物控制的陰陽學說，認為這就是東方醫學的陰陽學說的物質基礎，并認為cAMP升高為陽，cGMP升高為陰[12]。Goldberg在 1973年提出了細胞功能調節的二元假說(Dualismhypothesi)[13]：認為細胞功能是由cAMP和cGMP雙向調節而發揮其生理作用的。并且進一步得出當cAMP含量升高時，對細胞的功能和代謝是興奮或抑制的雙向調節系統。這與中醫學中的陰陽對立制約的思想是相同的。從六經辨證論陰陽的量化，得出屬陽的cAMP較廣泛的分布于陽經上，而屬陰的cGMP則較多的分布于陰經上。本研究亦提示心衰患者與健康人比較，太陰病證、少陰病證、厥陰病證cGMP升高，cAMP則變化不大；太陽病證、陽明病證、少陽病證cAMP升高，cGMP則變化不大。通過建立cAMP、cGMP與六經辨證的關聯，可以為證的診斷提供客觀依據，并且可以從中尋找形成特定證候的相關血漿中的cAMP、cGMP，從而闡明證的本質；建立可靠的慢性心力衰竭方證對應關系，從而為實現個體化用藥奠定基礎，將為揭示中醫證候生物學基礎及客觀化、標準化提供依據。

神經調節維系著人體生命活動，它的正常活動一刻也離不開cAMP和cGMP信使體系。心力衰竭與睡眠障礙可相互影響，睡眠障礙可損害患者自主神經功能，加重應激反應，從而導致心臟負荷和心肌耗氧量增加，促進心功能惡化[14-15]。中醫學認為睡眠的產生是從陰入陽的過程，順應陰陽的氣化規律，符合晝夜節律，本研究提示cAMP血漿含量在4個時間點呈節律樣波動，8時和17時含量較高，23時和13時含量較低，17時含量與23時和13時含量相比，P<0.01，與8時含量相比，P<0.05；8時與23時含量相比，P<0.05，差別顯著，cAMP血漿含量的變化表現為雙峰樣節律。cGMP血漿含量在4個時間點亦呈雙峰樣節律變化，13時和23時含量較高，8時和17時含量較低，13時含量顯著高于其它3個時間點含量(P<0.01)，23時含量與8時含量相比差別亦顯著(P<0.05)。臨床中很多睡眠障礙的患者常有入睡困難或睡后易醒，醒后難以續睡的癥狀，且發作時間固定，具有規律性，符合欲解時的時間特點。本研究提示慢性心衰伴失眠患者在欲作時三陰經cGMP升高明顯，三陽經cAMP升高明顯，欲解時有所升高，但與正常組比較差異無顯著性。可見慢性心衰患者血漿cAMP、cGMP晝夜節律變化與其睡眠剝奪有關。故以六經欲解時理論治療慢性心衰伴失眠有其理論依據。

《傷寒論》在不同篇章分別指出了六經病的“欲解時”：“太陽病欲解時，從巳至未上(第9條)；陽明病欲解時，從申至戌上(第193條)；少陽病欲解時，從寅至辰上(第272條)；太陰病欲解時，從亥至丑上(第275條)；少陰病欲解時，從子至寅上(第291條)；厥陰病欲解時，從丑至卯上(第328條)”[16]。“六經病欲解時”的時間順序從三陽經到三陰經分別為：少陽經(3∶00～9∶00)—太陽經(9∶00～15∶00)—陽明經(15∶00～21∶00)—太陰經(21∶00～3∶00)—少陰經(23∶00～5∶00)—厥陰經(1∶00～7∶00)，此六經病欲解時變化正是陰陽之氣消長變化的體現，如環無端，永不停歇。《傷寒論》中并無“欲劇時”的提法。病有緩解或痊愈的欲解時，那么其必然有發生或加劇的時候，對這個疾病的發生或加劇的時辰，我們稱之為“欲劇時”或“欲作時”。劉力紅認為:“與欲解時相對，相沖，相反的時為欲劇時”[17]。太陽病，欲作時，從亥至丑上(太陰病欲解時時相)。陽明病，欲作時，從寅至辰上(少陽病欲解時時相)。少陽病，欲作時，從申至戌上(陽明病欲解時時相)。太陰病，欲作時，從巳至未上(太陽病欲解時時相)。少陰病，欲作時，從午至申上。厥陰病，欲作時，從未至酉上[17]。六經病欲解時均在陽氣旺盛或陽氣升降之時，人體當經旺的時候，該經經氣充實，機能旺盛，有利于驅邪外出。“欲解時”是指有病邪得解的可能性，但它并不等同于病愈。因此，我們要把握好“欲解時”這個有利時機，針對病機進行有效的治療。

《傷寒論·辨太陽病脈證并治》言：“火逆下之，因燒針煩躁者，桂枝甘草龍骨牡蠣湯主之”。本證為因誤治后出現心陽虛損，心神外越而見煩躁之癥。若心主神明失常，致使心氣、心血不足，或心脈瘀阻，則見精神萎靡、心悸氣短、頭暈乏力、汗出，活動則諸癥加劇，脈細弱、澀或結代，或胸悶、胸痛及善驚、易怒、健忘、失眠、多夢等心不藏神的癥狀，因此桂枝甘草龍骨牡蠣湯證除煩躁外還應有心悸等癥狀出現。桂枝龍骨牡蠣湯，方中以桂枝、甘草、龍骨、牡蠣溫通心陽，重鎮安神，其組成為桂枝一兩，炙甘草二兩，龍骨、牡蠣各二兩，方中甘草劑量倍于桂枝是因為心神浮動，用藥不宜過于辛散。龍骨、牡蠣鎮斂心神以治療煩躁之癥，全方標本同治，可達安神除煩之效。

慢性心衰臨床常以心肺癥狀同見，互相影響，因此辨證上不能排除少陽的存在。且該類患者急性發作，大多感受外邪而發。此類患者由于病程日久，血弱氣盡，腠理開，一旦感受外邪，若沒有腹滿下利、四肢厥逆的三陰病證，則邪熱往往容易內傳少陽。且根據《傷寒論》第96條條文，少陽病患者可出現“胸脅苦滿”“咳”“心下悸”“胸中煩”的胸證，亦可出現“嘿嘿不欲飲食”“脅下痞鞕”“小便不利”的腹證，范圍極廣。以“柴胡證，但見一證便是，不必悉具”而言，慢性心衰患者本就有胸脅苦滿癥狀，結合以上其他癥狀，便可確定少陽病存在。少陽受邪從本易化火，使樞機開闔失司，致氣機不暢，火郁于內，久則亂神發為不寐。在不寐上多表現為多夢或易驚醒，脈多弦。可選用柴胡加龍骨牡蠣湯治療。

慢性心衰急性發作最主要的臨床癥狀便是“喘促”。結合《傷寒論》相關條文，引起喘促的主要因素一是太陽未解，如“麻黃湯類”條文；二是水飲；三是陽明熱證。針對陽明熱證，《傷寒論》第180條：陽明之為病，胃家實是也[18]69。慢性心衰患者，胃腸道瘀血嚴重，腸道蠕動減弱，易有腹滿、排便困難，符合《傷寒論》中“胃家實”癥狀。同時該類患者長期使用呋塞米、螺內酯等利尿劑。根據中醫“利小便實大便”理論，此類患者可有大便燥結的胃家實癥狀。根據《傷寒論》條文“陽明病脈遲，雖汗出，不惡寒者，其身必重，短氣腹滿而喘，有潮熱者，此外欲解，可攻里也，手足濈然而汗出者，此大便已硬也，大承氣湯主之”“陽明病，脈浮而緊，咽燥口苦，腹滿而喘，發熱汗出，不惡寒，反惡熱，身重”[18]80。慢性心衰患者若平素有腹滿、排便難情況，急性發作期出現汗出、氣促不能平臥時，同樣不能排除邪在陽明的可能。因胃陰受損，陽氣失去制約而亢勝，陽亢之氣可上擾胸膈而致失眠。治用梔子豉湯清熱解郁除煩。

太陰主大腹，心與脾胃為母子關系，二者相互影響。心之陽化氣不足，心氣、心陽虧虛，不能溫暖中焦，母病及子，損傷脾胃，寒濕停聚中焦，影響人體氣機升降，土虛肝郁，心神失養，導致陰陽氣血運行失調從而導致失眠。治宜四逆湯溫脾安神。

少陰病為心腎陽衰之證，其中影響最大是君主之官——心。心陽衰微無以養神，夜晚虛弱的陽氣不能完成入陰而止，就會出現難以入睡，麻黃細辛附子湯中的三藥為大熱之藥，方中三藥合用可溫虛弱的陽氣。

厥陰發病從中氣少陽火化，相火離位，上炎擾心。陰陽寒熱錯雜，厥陰樞機運轉不利，營衛出入失常，發為不寐。治予清上溫下之功的烏梅丸。

對照組在基礎治療同時使用艾司唑侖調節睡眠，艾司唑侖是苯二氮卓類藥物，具有抗焦慮、抑郁、鎮靜等作用，在臨床治療中要避免長期使用，否則會對藥物產生依賴性[19]。通過本研究結果顯示，使用經方治療的觀察組患者臨床治療總有效率、生存質量、睡眠質量及心功能都明顯高于使用艾司唑侖治療的對照組患者，說明經方治療心力衰竭患者療效較高與藥物改善患者睡眠質量有關，患者使用經方治療提升其治療心力衰竭的效果，從而保護心臟功能有關。