胃蘇顆粒聯合質子泵抑制劑治療消化性潰瘍療效的Meta分析

劉武超男 魏堰翀 管 雪 周思琳 李定祥

1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院脾胃病科，湖南 長沙 410007;2.湖南中醫藥大學中醫學院，湖南 長沙 410208

消化性潰瘍(peptic ulcer，PU)是指胃腸道黏膜被胃酸或胃蛋白酶自身消化而引起的潰瘍[1]。幽門螺桿菌(helicobacter pylori,HP) 感染、胃酸分泌過多和非甾體抗炎藥物是引起消化性潰瘍的主要原因。西醫臨床上主要應用質子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)和抗生素治療本病，治療原則以保護胃黏膜和抑制胃酸分泌為主[2]。但長期使用西藥容易產生耐藥性、不良反應多、患者依從性差、潰瘍復發率高等缺點。近年來，越來越多的研究表明胃蘇顆粒可有效抑制胃酸分泌、提高HP清除效率、增強胃腸蠕動和收縮力、促進潰瘍愈合、降低炎癥因子水平、抑制胃蛋白酶活性,保護胃黏膜的作用，聯合西藥還可降低西藥耐藥等不良反應[3-4]，但現今未見相關的循證醫學論文，對胃蘇顆粒聯合PPI治療消化性潰瘍的療效進行系統評價，為胃蘇顆粒在治療消化性潰瘍方面提供了合理用藥證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 利用計算機檢索中國知網、維普網、萬方數據庫、Pubmed、Cochrane Library 中的相關文獻，檢索時間均為從數據庫建庫時間至2021年9月1日。采取主題詞與自由詞分別檢索的方式，以確保所有相關文獻檢索充分，中文文獻以消化性潰瘍、胃蘇顆粒為主題詞，以十二指腸潰瘍、胃潰瘍為自由詞；英文文獻以peptic ulcer、weisu granules為主題詞，以gastric ulcer、duodenal ulcer為自由詞。具體步驟如下：先通過數據庫的高級檢索功能，輸入主題詞：消化性潰瘍、胃蘇顆粒，得出相關文獻，然后應用自由詞進行檢索，最后將檢索結果進行合并。英文文獻檢索方法同上。由于質子泵抑制劑種類較多，故通過以上檢索后手動檢索胃蘇顆粒聯合PPI的文獻，各庫為避免遺漏進行交叉檢索。

1.2 文獻納入標準 ①研究對象：臨床上明確診斷為消化性潰瘍的患者。診斷標準依據：《消化性潰瘍診斷與治療規范》[5]《中醫內科常見病治療指南-西醫疾病部分》[6]《內科學》[7]和《消化性潰瘍的中西醫結合診治方案》[8]；②研究類型：隨機對照試驗(RCT)，臨床設計合理，論文中一般資料齊全；③干預措施：實驗組為胃蘇顆粒聯合PPI或常規三聯療法，對照組為PPI或常規三聯療法；④結局指標：采用臨床有效率、胃鏡下潰瘍面積改善率(即胃鏡有效率)，不良反應發生率、Hp陽性率(療程結束后測定)及癥狀積分。

1.3 文獻排除標準 ①文獻綜述、臨床觀察、個案報道、會議論文與碩士、博士論文，結論與數據不符者；②妊娠、哺乳期婦女、年老或嬰幼兒、或有其他嚴重疾病者；③試驗組在對照組的用藥基礎上干預，或其他混雜其他因素；④對試驗藥物過敏者；⑤數據錯誤、無法提取；⑥隨機方法錯誤或不合理。

1.4 文獻篩選 文獻篩選、資料提取及質量評價等步驟，同時由2名脾胃科專業的研究生分別獨立進行，如果出現爭議問題，則由組內共同商討解決，具體步驟如下。初篩: 對比標題和作者信息刪掉重復的文獻，通過閱讀標題、摘要的方法初步篩選，排除不符合標準的文獻；全文篩: 對于初篩無法確定是否符合納入或排除標準的文獻，全文閱讀后進行判斷，通過是否是隨機對照實驗，以及對照組和實驗組設置是否合理等進行篩選，最后確定納入文獻。

1.5 資料提取 詳細閱讀全文后提取相關數據資料，并用Excel表格軟件進行統計，主要包括文章第一作者的姓名、出版年份、樣本含量、隨機方法、療程、結局指標、試驗組和對照組干預措施等情況。

1.6 文獻質量評價 納入文獻采用Jadad Scale評分的5分計分法，對3條質量評價標準分析：①是否有失訪及退出的患者；②是否采用雙盲并正確；③隨機方法是否準確。1～2分為低質量研究；3～4分為較高質量研究；5分為高質量研究。

1.7 統計學分析 資料分析使用 Review Manager 5.3 統計軟件。對文獻數據資料中的二分類變量數據使用優勢比(OR)、計量資料數據采用標準化均數差 (SMD) 表示，并分別采用95%可信區間 (CI) 為效應分析統計量。對各研究結果進行異質性檢驗。對異質性較小的結果(P>0.1，I2≤50%)采用固定效應模型;對異質性較大的結果(P<0.1，I2>50%)則采用隨機效應模型；并在此基礎上繪制漏斗圖，用肉眼直觀的觀察漏斗圖是否對稱，以檢查研究是否存在報告偏倚的可能性。當漏斗圖不對稱時，說明存在偏倚，而小樣本研究主要以發表偏倚為主要影響因素，所以需進行敏感性分析，以明確發表偏倚對研究的影響。

2 結果

2.1 文獻基本情況 通過檢索，符合要求的文獻一共有203篇，然后剔除各數據庫里的重復文獻，最后經過層層篩選，總共納入17篇文獻[9-25]，入組人數為1850例，具體步驟按Prisma聲明進行。流程圖具體如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻基本特征與質量評價 文獻基本特征見表1，白云磊2016[10]、任正康2019[9]、郭志花2021[15]等7項研究采用隨機數據表法，劉凡2016[13]、李春玲2011[12]、吳貴榮2021[11]等10項研究僅提及隨機，但具體隨機方法沒有詳細描述，納入的研究均未采用盲法，其結局數據完整。質量評價情況見表2。

表1 納入研究基本特征表

表2 納入研究質量評價表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床有效率 納入研究9項[9，11-12，14-16，19，21，24]，實驗組477例，對照組477例。異質性檢驗示：P=0.73,I2=0%，P>0.1,I2<=50%,說明納入研究的異質性較小，故采用固定模型進行分析。結果示：OR=6.75,95%CI[3.89,11.71],P<0.00001，差異有統計學意義(P<0.05),說明胃蘇顆粒聯合PPI在臨床有效率方面比傳統標準療法有效。具體數據分析如圖2所示。

圖2 臨床有效率分析圖

2.3.2 胃鏡有效率 納入研究8項[9-11，20-22，24-25]，實驗組464例，對照組463例。異質性檢驗示：P<0.00001,I2= 99%,P<0.1,I2>=50%,說明納入的研究異質性較高，故采用隨機效應模型進行分析。結果示：SMD=-5.40,95%CI [-7.51，-3.30],P<0.00001，差異有統計學意義(P<0.05),說明實驗組的胃鏡下潰瘍愈合率比對照組高。具體數據分析如圖3所示。

圖3 胃鏡有效率分析圖

2.3.3 不良反應發生率 納入研究10項[9-10，12，16-21，23]，實驗組523例，對照組521例。異質性檢驗示：P=0.06,I2=46%，異質性較小，采用固定模型進行分析。結果示：OR=0.47,95%CI[ 0.32,0.68],P<0.0001，差異有統計學意義(P<0.05),說明實驗組不良反應發生率比對照組低。具體數據分析如圖4所示。

圖4 不良反應發生率分析圖

2.3.4 HP陽性率 納入研究4項[10，12，20，25]，實驗組206例，對照組206例。異質性檢驗示：P=0.11,I2=50%，異質性較小，采用固定模型進行分析。結果示：OR=0.17,95%CI [0.10,0.28],P<0.00001，提示實驗組的HP陽性率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。具體數據分析如圖5所示。

圖5 HP陽性率分析圖

2.3.5 癥狀積分 納入研究4項[13-14，16，24]，實驗組211例，對照組210例。異質性檢驗示：P<0.00001,I2= 96%,P<0.1,I2>=50%,說明納入的研究異質性較高，故需采用隨機效應模型進行分析。結果示：SMD=-9.24,95%CI[-12.24，-6.23],P<0.00001，提示實驗組的癥狀積分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。具體數據分析詳如圖6所示。

圖6 癥狀積分分析圖

2.4 發表偏倚 發表偏倚是指具有統計學顯著性研究意義的研究結果較無顯著性意義發表的可能性大，漏斗圖為Meta分析中最常見的方法，以臨床有效率為例，做出漏斗圖，如圖7所示。從圖7可以看出漏斗圖中的點相對集中但不對稱，說明納入的研究存在一定的發表偏倚。

圖7 臨床有效率漏斗圖

2.5 敏感性分析 通過圖7的漏斗圖可以看出研究對象存在一定的發表偏倚，為了證明研究結果是否具有穩定性，所以需進一步對其進行敏感性分析。以臨床有效率為例，從圖2可以看出郭志花2021[15]這一項的置信區間最大，故將其數據進行剔除，重新進行效應合并，結果如圖8所示，OR=6.02,95%CI[3.39,10.70],P<0.00001，差異有統計學意義(P<0.05)。與圖2的結果相比較，將郭志花2021[15]的文獻數據剔除后，結果變化不大，說明其敏感性低，該Meta分析的結果穩健可靠。

圖8 敏感性分析圖

3 討論

近年來，研究表明胃蘇顆粒在抑制胃酸分泌、促進胃腸蠕動、保護胃腸道黏膜、促進潰瘍愈合等方面起到了積極有效的作用。另外，胃蘇顆粒有一定的抗焦慮和抗抑郁作用，有助于改善患者因患消化性潰瘍疾病的抑郁焦慮狀態，從而提高患者的生活質量[26]。同時有藥理研究[27]也證實胃蘇顆粒可以抑制胃酸分泌、促進胃腸蠕動以及修復胃黏膜功效，可以有效促進潰瘍愈合，具體表現為甲基陳皮苷具有較明顯的抗潰瘍和抗炎作用，陳皮中的揮發油可以促進消化液分泌,佛手具有抗菌、抗炎的作用等。PU屬于中醫學“胃脘痛”范疇，中醫認為胃為水谷之海，主受納、腐熟水谷，宜通而不宜滯，氣機郁滯，失于和降，則胃痛頻作。故中醫治療需著眼于“通降”，達到調暢氣血、疏其瘀塞、消其郁滯的效果。胃蘇顆粒具有疏肝止痛、理氣和胃之功，使肝氣得舒、胃氣得降，達到治療消化性潰瘍的目的。本研究對胃蘇顆粒聯合PPI治療消化性潰瘍療效的Meta分析，結果顯示，與單純PPI及常規三聯療法相比，胃蘇顆粒聯合PPI治療消化性潰瘍能夠提高臨床有效率、胃鏡有效率,降低不良反應發生率、HP陽性率、癥狀積分，提示胃蘇顆粒聯合PPI治療消化性潰瘍可能有效，可以發揮一定優勢。

本次Meta分析的局限之處: ①納入的研究均為國內已見刊的中文文獻，缺乏外文文獻及尚未見刊的文獻，存在一定的偏倚風險; ②文獻資料中對隨機方法和雙盲法的描述較局限，大部分文獻資料未提及分配隱藏，故極大影響了各項結局指標的證據等級評價; ③本次研究篩查的文獻，其結局指標例如不良反應及癥狀積分來源于患者描述的癥狀，存在一定的主觀性，影響結局的客觀性; ④相關文獻數量依然偏少，故胃蘇顆粒聯合PPI治療消化性潰瘍具有確切療效的結論仍需進一步臨床試驗證明。

綜上所述，胃蘇顆粒聯合PPI治療消化性潰瘍的臨床有效率、胃鏡有效率、不良反應發生率、HP陽性率、癥狀積分均優于單純PPI及常規三聯療法治療。但是本系統評價受納入研究數量、結局指標等因素的影響，上述結論尚需進一步應用嚴格設計的高質量、大樣本、多中心的隨機對照雙盲試驗加以驗證。