基于數據挖掘探究王坤根教授治療胃癌前病變用藥規律

蔡利軍 施易輝 何慧 芮曉薇 毛相熒 馮桐妃 王坤根

浙江中醫藥大學附屬第一醫院 浙江省中醫院，浙江杭州 310003

胃癌前病變（gastric precancerous lesion，GPL）是慢性萎縮性胃炎逐漸轉變成胃癌的過程中，出現腸上皮化生和異型增生的階段時被稱為GPL[1]。目前較為認可的胃癌發生進展過程為：慢性萎縮性胃炎-胃黏膜腸上皮化生-不典型增生-胃癌[2]。若提早干預能在一定程度上逆轉胃黏膜惡性發展從而預防胃癌[3]。因此，GPL 是胃癌二級預防的重點聚焦及研究方向。目前現代醫學對GPL 尚無有效的應對之策，主要建議內鏡隨訪，若出現癌變則予內鏡或外科手術切除，藥物方面建議口服葉酸、補充抗氧化劑和非甾體抗炎藥等[4-5]，但臨床證據較為欠缺。中醫治療GPL 的相關文獻涉及眾多[6]，實驗及臨床均證實了中藥的有效性[7-8]。

王坤根，主任中醫師，博士生導師，全國名中醫，國家中醫藥管理局重點學科“中醫脾胃病學”“治未病學”學術帶頭人，在治療內科常見病及疑難雜癥上積累了大量經驗，其中由以治療脾胃病見長，在治療GPL臨床效果顯著。本研究借助中醫傳承輔助平臺（V2.5）[9]，基于數據挖掘的方法從頻次、關聯度、熵聚類研究并歸納王坤根教授治療GPL 的用藥規律，有效地總結與傳承其學術經驗。

1 資料與方法

1.1 資料來源

搜索浙江省中醫院王坤根教授近4 年（2016 年12 月至2020 年12 月）的門診醫案數據庫。醫案納入標準參照《中國慢性胃炎共識意見（2017 年，上海）》[1]，經胃鏡和病理組織學檢查符合腸化和/或輕、中度異型增生診斷標準。排除標準：曾行胃部外科手術；懷疑有胃癌或其他系統惡性腫瘤；合并其他系統重度疾病。

1.2 藥名規范

為精確數據分析，將全部中藥按照《中藥大辭典》[10]第二版進行規范化命名，如：“蘇梗”錄入為“紫蘇梗”，“瓜蔞”錄入為“栝樓”“陽春砂”錄入為“砂仁”“生地”錄入為“生地黃”等。

1.3 數據挖掘

中醫傳承輔助平臺（V2.5）使用關聯規則Apriori算法、復雜系統熵聚類算法提取藥物頻次統計、關聯規則分析、新方分析等。分別從頻次、關聯度、熵聚類對收集的首診處方進行分析歸納用藥規律。

2 結果

2.1 藥物頻次統計

本研究共收錄符合納入及排除標準醫案130 例，首診處方130 個。所有處方包含了132 味中藥，總計1 891 味。在132 味中藥中，使用頻次＞20 的藥物有25 味，從高到低分別為半夏、陳皮、蒲公英、黃連、茯苓、柴胡、郁金、枳殼、黃芩等。見表1。

表1 藥物頻次分布

2.2 用藥類別統計

在四氣分布中，寒性藥使用最多，頻次為729，其次為溫性藥、平性藥、熱性藥等；在五味分布中，苦味藥使用最多，頻次為1 141，其次為辛味藥、甘味藥、酸味藥等；在歸經分布中，脾、胃、肝經頻次最高，其次為肺、心、膽經等。見圖1～3。

圖1 藥物四氣頻次分布

圖2 藥物五味頻次分布

圖3 藥物歸經頻次分布

2.3 關聯規則分析

設置“支持度個數”為70，“置信度”為0.8，獲取42 條常用藥物組合，藥物組合出現頻數從高到低分別為半夏-陳皮，半夏-蒲公英，陳皮-蒲公英，半夏-黃連，半夏-茯苓，陳皮-黃連，半夏-柴胡等，見表2；設置置信度≥0.95，共得到17 條藥物組合關聯規則，見表3；進行可視化展示獲得核心組方，為柴胡、郁金、半夏、陳皮、茯苓、蒲公英、黃連。見圖4。

圖4 核心組方關系網絡展示

表2 常用藥物組合（支持度個數70，置信度0.8）

表3 藥物組合關聯規則（支持度個數70，置信度0.8）

2.4 基于熵聚類方法規律分析

設置平臺默認的相關度為“5”，懲罰度為“2”進行新方分析，得到4 個潛在新方。見表4。網絡圖見圖5。

圖5 藥物關系網絡展示

表4 潛在新方

3 討論

GPL 在中醫中并未有對應的名稱，可根據其癥狀歸于“胃痛”“痞滿”“胃痞”“積聚”等范疇[11]。王坤根教授認為，這些名詞僅體現證候，未能表明胃受癌毒侵襲這一過程，提出“邪過甚，則為毒”的觀點，在GPL中當實邪愈積愈多，由量變轉變為質變形成毒邪，使胃絡受損，繼而腺體萎縮、腸化、異型增生乃至最終成癌。在治療方面王坤根教授認為“醒胃必先制肝”“六腑當以通降為用，胃為首當其沖”，治則上多采取疏肝清熱、理氣和胃，燥濕化痰。在臨證中適當配以扶正、化瘀、解毒之品。

借助中醫傳承輔助平臺分析結果顯示，王坤根教授在臨床治療GPL 時核心藥物組合有半夏、陳皮、蒲公英、黃連、茯苓、柴胡、郁金共7 味，這由王坤根教授自創柴郁二陳湯加黃連去香附組成[12]。柴胡在此組方中使肝木舒和繼而胃土自安。郁金與柴胡配伍，引入柴胡郁金湯的概念治療肝氣犯胃諸癥，增強疏肝之用，同時清肝火、散肝結。其成分植物甾醇[13]會通過多種機制提供潛在抗癌特性，包括抑制細胞侵襲、遷移和黏附，促進細胞凋亡和刺激免疫功能[14]。組方中半夏、陳皮、白術則是引入二陳湯的概念。《藥性論》中有言半夏“能消痰涎，開胃健脾，止嘔吐”。現代藥理學證明了半夏含多種抗腫瘤活性成分，可通過多途徑發揮抗腫瘤作用[15]。陳皮能理氣和中、燥濕化痰，對于胃氣上逆可能導致的胃咳、嘔吐等亦有降逆止嘔的功效。陳皮含有大量的黃酮類、多酚類、生物堿類等物質[16]，具有抗氧化、抗炎抑菌、抗腫瘤等功效[17]。白術滲濕利水加強祛除痰濕，亦能健脾益氣、扶正健中。在調節胃腸道運動，調節腸道菌群，修復胃黏膜等方面皆有一定的作用[18]。半夏、陳皮、白術三藥合用，既能強化祛除已生痰濕之邪，又能健脾滲濕以杜痰濕之源。標本兼顧，從理氣、健脾、祛濕、化痰多方面治療GPL。蒲公英既能清GPL 患者肝中積熱，胃脘火熱，亦能散邪積而護膜。同半夏配伍，辛開苦降，清化并用。現代藥理學證明蒲公英具有抗炎、抗腫瘤、抗突變及胃腸保護功能[19]。黃連苦寒，瀉火之功強勁，清中焦熱毒，化中焦濕毒功效顯著。與半夏配伍辛開苦降，調和中焦，調暢氣機；兩者配伍治療胃癌亦有一定研究價值[20]。黃連活性成分小檗堿在抗幽門螺桿菌，抑制腫瘤細胞生殖及遷移，保護胃黏膜皆有良好效果[21-22]。7 味藥同用，柴胡、郁金治療起病之源，肝氣得散，則脾胃得安。陳皮、半夏、茯苓既祛除痰濕之毒，亦杜生痰濕之源。蒲公英、黃連，清中焦之熱毒，皆能與半夏配伍，辛開苦降，調暢氣機。組方在疏肝清熱，理氣和胃，燥濕化痰的基礎上兼有扶正氣，化瘀毒之功。

在藥物四氣分布中，以寒、溫性藥最為常用，這也展示了王坤根教授在治療GPL 上寒溫并用，寒可清熱燥濕，溫可溫化寒濕。祛除中焦之邪同時顧護正氣。在藥物五味分布中，以苦、辛為主，辛以升脾,苦以降胃,辛可健脾運脾,苦可解除實邪[23]。在歸經上主要為脾、胃、肝經，脾胃為生化之源，氣機升降樞紐，受到肝木疏泄影響，若肝疏泄失司，則脾胃升降失常，氣滯中焦，胃絡運行不暢。肝失疏泄，脾失運化而胃失腐熟，則氣血津液生成乏源，胃絡失于滋養。故當從脾、胃、肝三經著手治療。

通過熵聚類方法共獲得4 個新方，此4 方藥物多為王坤根教授根據臨床經驗針對GPL 患者所出現的不同臨床表現酌情增加而來。其中方1 為吳茱萸、瓦楞子、黃連、海螵蛸。此方針對患者在GPL 基礎上所出現的胃痛、泛酸等癥狀。王坤根教授認為有痛必有酸，因此多選用海螵蛸、瓦楞子制酸止痛，而方中吳茱萸與黃連合用，引入左金之意，治肝經火郁，吞吐酸水。方2 為蒲公英、茯苓、川芎、夏枯草。適用于肝火犯胃所致胃痛，夏枯草用于清肝火，亦能與半夏搭配引入兩夏湯的概念治療肝旺所致失眠，川芎則能活血行氣緩解胃脘疼痛。方3 與方4 中，都包含丹參、半枝蓮、白花蛇舌草，用于治療GPL 重度腸化及異型增生患者，該類患者相較輕中度腸化患者病程綿延，病情較重，久病入絡，久病多淤，故選擇丹參增強活血化瘀。而半枝蓮與白花蛇舌草作為藥對有良好的抑癌效果，現代藥理學探究較多[24-25]。方3 中加入芙蓉葉增強該新方清熱活血，解毒護膜之效。方4 中加入砂仁針對該類患者中出現胃脘脹滿明顯者。

本研究通過中醫傳承輔助平臺，挖掘及歸納總結王坤根教授治療GPL 用藥規律，數據挖掘出核心組方從疏肝清熱，理氣和胃，燥濕化痰方面治療GPL，并得到根據病程不同及可能出現的臨床表現差異的可臨證添加的新方。為中醫藥治療GPL 提供了思路及名老中醫經驗提供了數據化支持，更好凝練及傳承王坤根教授的學術思想。