急性失代償肝硬化患者全身炎癥反應的研究進展

全 卉， 江宇泳， 侯藝鑫， 姜婷婷， 王融冰

1 首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心， 北京 100011； 2 北京中醫藥大學 研究生院，北京 100011

全身炎癥反應是機體對有害刺激源的過度防御反應，能夠引發炎性因子的大量釋放從而造成細胞和組織的損傷[1]，急性失代償(acute decompensated, AD)肝硬化以腹水、肝性腦病、消化道出血、細菌感染或其任何組合為特征，這些并發癥的第一次出現代表著肝硬化從代償期進展為失代償期[2]。急性失代償肝硬化發病過程較為復雜，不同的臨床病程特點及預后不同，許多肝內及肝外因素都可影響其病程進展，而全身炎癥反應在肝硬化進程中起重要作用[3-4]。本文擬探討全身炎癥反應在AD肝硬化中的作用，為更合理的選擇治療策略提供參考。

1 AD肝硬化與全身炎癥反應

AD肝硬化的出現代表著患者生活質量、住院概率和死亡風險的轉折點，它既可由代償期肝硬化發展而來，也可以發生在沒有肝硬化基礎的患者，常與導致肝功能迅速惡化的病理生理事件有關[5-6]，根據AD肝硬化患者失代償事件發生的數量和類型不同，患者的預后也隨之改變[7-9]。有研究[5]根據患者病情進展情況，將AD肝硬化分為4個類型：(1)符合慢加急性肝衰竭 (ACLF)的患者，稱為AD-ACLF；(2)ACLF前期(pre-ACLF)：診斷AD肝硬化時尚不符合ACLF標準，在隨后的90 d內進展為ACLF的患者；(3)不穩定失代償性肝硬化(unstable decompensated cirrhosis, UDC)：診斷AD肝硬化之后的90 d內至少再住院1次，但沒有ACLF發生；(4)穩定失代償性肝硬化(stable decompensated cirrhosis, SDC)：診斷AD肝硬化之后的90 d內無ACLF發展或再入院。其中后3個未發生ACLF的階段被定義為AD-no ACLF。全身炎癥反應貫穿了AD肝硬化病情進展的4個階段，也在AD肝硬化的進展中發揮顯著作用[5]，有文獻[4,10]表明全身炎癥是誘導AD肝硬化并發癥進展的主要免疫功能障礙機制。肝臟的受損導致肝臟清除病原體效率降低，引起外源性病原相關分子模式如細菌及其代謝產物的積累并進入內環境，同時病原相關分子模式可識別在先天免疫細胞上表達的模式識別受體并觸發免疫細胞的轉錄反應，引起包括許多促炎和抗炎細胞因子如IL-6、TNFα的廣泛合成，最后激活適應性免疫反應[11]，這些免疫反應進一步誘使巨噬細胞吞噬活性增強、血管內皮損傷、肝臟急性期蛋白合成，以及白細胞在炎癥部位的聚集[3]。同時內源性危險信號如來自受損肝臟的損傷相關分子模式和微生物代謝產物激活先天免疫系統的受體，這些受體的激活導致細胞因子和趨化因子的釋放[12]。全身性炎癥即是這種免疫刺激的結果，外源性和內源性信號共同誘導炎性因子的釋放，從而加速失代償和器官衰竭的發展[2]。

2 影響全身炎癥發生發展的病理因素

全身炎癥的產生與細菌和細菌產物的增長易位及腸道通透性的增加有關。細菌繁殖速度增快，同時其代謝產物從腸腔持續轉移到全身循環(腸道細菌易位)的過程是失代償期肝硬化發生的初始病理事件之一[13]，并普遍被認為與全身炎癥的產生有緊密關聯[14]。在2003年，有研究[15]已經發現肝硬化伴腹水患者的腸道中長期存在細菌過度生長和易位，這一現象導致肝臟中出現炎癥病理表現，如單核細胞和淋巴細胞的活化、促炎細胞因子水平的增加以及一氧化氮合成加快，并誘使肝硬化病情的加重。肝硬化患者腸道微生物的數量和種類的變化與疾病感染和全身炎癥的程度密切相關[16]，腸道細菌過度增長的肝硬化患者血漿中內毒素水平、IL-6和TNFα水平顯著高于沒有腸道細菌過度增長的患者[17]，之后的研究[18]提示這種腸道細菌過度增長不僅只在pre-ACLF及ACLF中存在，同樣也是導致UDC、SDC病程進展的因素。腸系膜淋巴結是全身炎癥的起始部位，腸道細菌易位能夠激活腸系膜淋巴結中的免疫效應細胞并將其釋放入血液，而免疫細胞能夠促使血液中的輔助T淋巴細胞和單核細胞活化并釋放炎性因子如TNFα 和IFNγ，導致全身炎癥[19]。類似的情況出現在胰腺炎急性期，由于腸道微生物群的紊亂，激活了核苷酸結合寡聚結構域樣受體蛋白3炎癥小體并刺激腸道炎癥的產生，腸道炎癥導致腸道上皮屏障受損并加速腸道細菌向靶點器官轉移，誘使或加重全身炎癥反應[20]。另外，有文獻[21]提示肝臟巨噬細胞活化標志物的增多導致適應性免疫活動變得頻繁，引起炎性因子被加速釋放入內環境并誘使全身炎癥反應被激活，同時這一反應與腸道通透性的增加及疾病的嚴重程度之間呈正反饋相關，表明腸道屏障的破壞與巨噬細胞的激活及全身炎癥之間存在重要關聯。Leclercq等[22-23]通過對酒精性AD肝硬化的研究發現隨著腸道通透性及細菌產物脂多糖的含量升高，可激活多種炎癥通路并引起炎性因子如IL-1β、IL-18的mRNA的轉錄活動和濃度增多，并可在戒酒后恢復正常水平。

3 AD肝硬化中全身炎癥反應的發生發展

3.1 AD肝硬化不同階段的全身炎癥 全身炎癥的程度隨著AD肝硬化等級的增加而逐漸上升。據文獻[12]報道在無器官衰竭的AD肝硬化患者中存在低級別全身性炎癥表型，而以嚴重全身炎癥和免疫缺陷為特征的ACLF患者的全身炎癥級別更高，疾病全身炎癥的程度隨著病程發展可能是可逆的。在pre-ACLF、UDC、SDC這3個階段中，全身炎癥通常表現為中性粒細胞吞噬功能障礙加重，并以高靜息氧化爆發和吞噬能力降低為表現[24]。但在AD肝硬化終末期如ACLF中，可表現為由于循環的先天免疫細胞被病原體釋放的損傷分子模式持續消耗，使單核細胞的免疫功能受到抑制，并因此導致其吞噬和氧化爆發能力受損，以及對病原體的防御反應減弱，進而使機體對細菌的易感性增強，受感染的風險增加[25]。在未發生ACLF的AD肝硬化患者中，UDC期患者與SDC期患者相比，促炎細胞因子的活動通常更活躍，如血清C-反應蛋白及單核細胞趨化蛋白1的升高[26-27]，而pre-ACLF階段的AD肝硬化表現出了進一步升級的全身炎癥反應，此階段人群血清中炎性標志物的種類明顯增多，如IL-6、IL抗體1以及氧化應激標志物非巰基白蛋白形式2等全身炎癥標志物水平顯著增加[28]。而相對于AD-no ACLF的3個階段，AD-ACLF表現出了更強烈的全身炎癥程度，Fernández等[29]提出，細菌感染在被首次診斷為ACLF的患者中占37%，而這一比例在AD肝硬化中為25%，并且這種感染與ACLF患者的90 d病死率顯著相關；另外ACLF患者的血清白細胞數與C-反應蛋白濃度都遠高于其他3個階段的AD肝硬化患者。

另一方面，發生腎功能障礙的ACLF患者血液中IL-6、IL-8、非巰基白蛋白形式2等炎性標志物表現活躍，因此有假說認為，AD-no ACLF向ACLF階段進展的機制，并不是單純的循環系統血流動力學紊亂所引起的，而是由于疾病進程中產生的大量促炎因子以及活性氧、一氧化氮等物質啟動了全身炎癥反應而誘發的器官功能障礙及全身循環功能的惡化[10,30]。在這一假說的基礎上，有研究[31]認為可能是由于全身炎癥反應需要消耗較多能量，促使葡萄糖通過糖酵解的方式被重新分配給先天免疫細胞以支持其免疫和防御功能，從而抑制了外周器官線粒體的氧化磷酸化活動，并導致線粒體活性降低而缺乏對能量物質的分解，使外周器官所獲得的能量減少。同時一項對ACLF患者的代謝組學研究[32]發現，全身炎癥通過誘使參與線粒體β-氧化活動的靶基因下調來抑制外周器官線粒體的β-氧化機制，使脂肪酸通過β-氧化代謝供應外周器官活動的能量降低，這種線粒體能量獲取的減少和功能失調共同導致了器官損傷。另外，Zhang等[33]報道由于AD肝硬化患者疾病嚴重等級的上升，外周血中淋巴和單核細胞的線粒體供能出現障礙，進而誘發線粒體超微結構的異常，這種線粒體的形態失調能夠促使免疫細胞活化并引發過度的炎癥反應，從而進一步刺激全身炎癥的產生。這表明了AD肝硬化的階段變化，尤其是在AD-no ACLF加重為AD-ACLF的進程中，與線粒體障礙誘發的全身炎癥有密切關系，可將其作為新靶點輔助于對全身炎癥的調控治療之中。

3.2 AD肝硬化并發癥中全身炎癥的作用

AD肝硬化以急性進展的失代償并發癥如腹水、上消化道出血、細菌感染、肝性腦病為疾病特點，而在AD并發癥的發展過程中經常能發現全身炎癥的參與[4,11]。

3.2.1 腹水、消化道出血 全身炎癥中發生的細菌易位和炎性因子如TNFα的釋放促進了一氧化氮合酶的活化，引起血管內皮細胞產生的一氧化氮增多，進而導致內臟小動脈血管舒張及肝臟門靜脈流入量增加，并出現門靜脈高壓及相關的腹水、上消化道出血等并發癥[33-35]。這種進行性內臟血管舒張導致動脈有效血容量減少，同時激活了神經體液血管收縮系統，導致鈉水潴留并使血漿容量增加，高動力的血液循環過程誘使左心室的收縮功能降低及腎臟血管系統的灌注不足，最終形成肝腎綜合征和頑固性腹水[36-37]。Costa等[38]面向失代償期肝病的臨床試驗提示，隨著患者發展到失代償狀態，全身炎癥反應的生物標志物IL-6水平也同步上升，說明門靜脈高壓與全身炎癥具有相互促進的正反饋作用，進一步導致腹水和消化道出血程度的加重。

3.2.2 肝性腦病 在膿毒癥等嚴重的全身炎癥狀態中，由于炎性因子的反復刺激，中樞神經系統血腦屏障的免疫穩態失衡，炎癥信號和介質可通過神經和體液途徑到達大腦不同區域，引發反復的炎癥反應，這種失控的炎性風暴誘使腦內的微循環發生障礙與血管灌注不足，導致中樞神經系統認知功能出現障礙，誘發肝性腦病[39-40]，這說明肝臟的氨代謝與全身炎癥之間具有協同關系，從而共同影響疾病的發展。

3.2.3 細菌感染 有研究[41]提示，在AD肝硬化患者中觀察到腹部黏膜相關恒定T淋巴細胞響應炎癥信號的頻率升高，該細胞能夠在感染部位促使趨化因子受體如趨化因子受體5和趨化因子受體3的表達，導致全身炎癥程度的增加及腹腔細菌感染加重，誘發細菌性腹膜炎的發生。

4 結論

AD肝硬化是一種急性發展的疾病狀態，在出現失代償狀態的過程中，發生了腸道菌群紊亂和通透性增加，導致細菌感染增加，以及隨后的免疫細胞激活和炎性因子釋放誘導的全身炎癥。在不同階段的AD肝硬化中，全身炎癥表現出逐步進展的特征，也伴隨著外周器官能量的重新分配及免疫功能的障礙，從而引起器官功能損傷。AD肝硬化的并發癥也與全身炎癥的產生密切相關，對于AD-no ACLF的患者，往往針對其感染的部位和靶點，采用個性化治療，而對于AD-ACLF的患者，其全身炎癥程度更嚴重，影響病情進展的炎性因子種類也更復雜，選擇治療策略也應更加全面考慮。有待更多研究將全身炎癥作為治療靶點應用于AD肝硬化相關并發癥的治療策略，改善患者預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：全卉負責查找文獻，撰寫論文；侯藝鑫、姜婷婷負責查找文獻，資料分析；江宇泳負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿；王融冰負責論文指導。