膽總管取石術后結石復發危險因素的研究進展

李積強， 張桂信,2

1 大連醫科大學 中西醫結合學院， 遼寧 大連 116000； 2 大連醫科大學附屬第一醫院 普外三科， 遼寧 大連 116011

膽石癥是消化系統的常見病及多發病，主要包括膽囊結石和膽總管結石。膽囊結石在成年人中的發病率為6%～10%，其中5%～15%的患者同時患有膽總管結石，膽總管結石可引起急性膽管炎、膽源性胰腺炎等一系列嚴重的并發癥[1]。目前，對于膽總管結石的治療主要包括腹腔鏡聯合膽道鏡取石術(LCBDE)和內鏡逆行性胰膽管造影(ERCP)取石術兩種治療策略，其取石的成功率均可達到95%以上[2]。然而無論選擇哪種方式，術后均存在一定的復發率，調查顯示膽總管取石術后結石復發率為4%～25%[3]。膽總管結石的復發嚴重影響患者生活并且加重了患者的經濟負擔，因此預防結石的復發就顯得尤為重要。只有了解結石復發的危險因素及相關機制才能采取有效的預防措施。然而目前對膽總管取石術后結石復發影響因素及其機制總結的文章較少。筆者則通過研究近期發表的臨床相關文章，對膽總管取石術后結石復發的影響因素及機制進行概述，為今后結石復發的預防及治療提供參考。

1 先天解剖學因素

1.1 膽總管成角 膽總管成角通常指壺腹到近端膽總管與肝門到遠端膽總管兩條平行線之間的夾角。王雷鳴等[4]研究發現膽總管成角≤120°是膽管取石術后結石復發的獨立危險因素。一項納入8項相關臨床研究的Meta分析[5]結果顯示膽總管成角≤145°的患者膽總管取石術后結石復發趨勢明顯增加(OR=2.6)。膽總管成角使膽汁在膽管中的流動速度減慢從而造成膽汁在膽管中淤積，淤積膽汁中的膽固醇過飽和及沉積造成結石的形成和復發[6]。此外調查[7]發現膽總管成角還是膽總管取石術后膽管炎復發的獨立危險因素，而膽管炎本身也是造成膽總管結石復發的重要影響因素，但對于其誘發膽管炎的機制目前尚不明確。

1.2 膽囊管低位匯入 膽囊管低位匯入是膽囊管變異中數量最多的變異之一，其約占膽道變異中的20%。通常情況下膽囊管匯入到肝門與壺腹之間上1/3的膽總管，而當膽囊管在兩者之間下1/3及以下的膽總管匯入則稱為膽囊管低位匯入[8]。研究[9]發現膽囊管低位匯入的患者膽總管取石術后結石復發率是膽囊管中高位匯入的患者的2.89倍。膽囊管的低位匯入可能會擾亂正常膽道生理功能，除此之外低位的膽囊管通常覆蓋于遠端的膽總管，因此在ERCP取石過程中導絲容易誤入膽囊管中造成損傷，進一步促使結石的形成[10]。此外膽囊低位匯入還可增加十二指腸膽汁返流的發生率，從而引起膽道感染及膽汁淤積促使結石的復發。

1.3 壺腹周圍憩室 壺腹周圍憩室是由壺腹周圍十二指腸或膽總管黏膜向外凸起形成的一種解剖學變異。魯志華等[11]對膽囊切術合并膽總管取石后結石復發的患者研究發現，壺腹周圍憩室是膽總管結石復發重要的影響因素之一，其相關系數為18.74。壺腹周圍憩室可造成Oddi括約肌結構異常，從而引起括約肌功能障礙及膽汁排泄受阻，較大的憩室還可直接壓迫膽總管，造成膽汁在膽管中淤積，引起結石的復發[12]。此外，研究[13]發現患有壺腹周圍憩室的患者膽汁細菌培養陽性率明顯高于不伴有壺腹周圍憩室的患者。憩室形成的盲袋結構極易導致細菌的潴留及繁殖，進一步可導致壺腹周圍炎癥從而影響結石的形成及復發。此外，順磁性氧化鐵納米顆粒的磁共振胰膽管成像對壺腹周圍憩室和膽總管結石復發的研究[14]發現，壺腹周圍憩室可引起外周動脈粥樣硬化，從而加重膽總管高壓、感染等并發癥，這可能也是膽總管結石復發的重要原因。而憩室的部位及大小也是影響結石復發的因素，調查[15]顯示乳頭位于憩室內(Ⅰ型)的患者結石復發率高于乳頭位于憩室外部及邊緣(型)的患者，而乳頭直徑≥15 mm患者結石復發率也較<15 mm患者略高。

2 結石相關因素

2.1 膽總管結石大小及數量 膽總管結石的數量是目前較為公認的影響膽總管取石術后結石復發的影響因素之一。對膽管取石術后結石復發的患者調查后發現，膽總管結石數量≥2枚是術后膽總管結石復發重要的影響因素，其相關系數為3.23[16]。膽總管結石數量多的患者通常伴有一定的膽汁代謝異常，雖然去除了結石但其本身具有成石傾向，當膽管中的膽汁再次淤積，其中的成核因子達到一定數量便會形成新的結石[17-18]。此外，研究發現膽總管結石的大小也是膽總管結石復發的危險因素，Park等[19]對腹腔鏡聯合膽道鏡取石術后結石復發的患者調查后發現膽總管結石最大直徑>9 mm的患者術后結石復發率是≤9 mm患者的4.67倍。當結石較大及數量較多時手術取石的時間會延長，從而使膽總管管壁的損傷以及膽總管發生炎癥的風險增加進而影響結石的復發[20]。因此對于這類患者，術后應當定期復診及隨訪或者服用熊去氧膽酸等藥物預防結石復發。

2.2 膽總管結石的種類 膽總管結石根據其發病類型主要分為起源于膽總管的原發性膽總管結石和由膽囊結石移行于膽總管的繼發性膽總管結石，原發性的膽總管結石主要由膽色素結石組成，而繼發性膽總管結石則通常為膽固醇結石。調查[21]發現在膽管取石術后膽總管結石復發的患者中膽色素及以膽色素為主要成分的混合性結石患者明顯多于膽固醇結石患者。以膽色素為主要成分的原發性膽總管結石的患者肝臟中膽固醇合成相關的限速酶羥基輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)明顯增加，而膽固醇降解為膽汁酸的限速酶7a水平下降，從而導致結石形成及復發的概率顯著增加[22]。此外，結石復發患者通常伴有一定的脂質代謝紊亂及膽色素水平升高，膽色素則可以和碳酸鈣表面的鈣離子結合形成鈣硌復合物，進一步促使結石的形成和復發[23]。

3 膽道相關因素

3.1 膽總管及膽囊管的擴張 對膽總管取石術后結石復發的患者進行調查后發現，膽總管直徑≥1 cm是結石復發的獨立影響因素且其相關系數(OR=5.66)高于結石大小、膽總管成角等其他因素對結石復發的影響[24]。膽總管及膽囊管的擴張改變了膽汁在膽總管中運動的流體靜力從而導致膽汁淤積及膽汁中的相關成分沉積[25]。除此之外，膽總管長期處于擴張狀態會使膽總管平滑肌的回縮性能下降，從而造成膽管內壓力增加、膽汁流動緩慢進而膽汁淤積導致結石的復發[26]。

3.2 急性膽管炎病史 膽總管結石的存在會引起膽道梗阻的發生，若此時繼發細菌感染則容易引發膽管炎。研究[27]發現合并有膽管炎的患者膽總管取石術后結石的復發率明顯高于未患膽管炎的患者(OR=2.801)。當出現膽管炎時膽管分泌和吸收膽汁的功能會明顯下降，從而導致膽汁在膽管中淤滯、沉淀形成結石。 此外，感染膽管炎的相關細菌也可直接進入膽汁中與膽汁中的鈣離子結合，從而誘發膽色素類結石的形成及復發[28]。

4 手術相關因素

目前對于膽總管結石的首選治療方式是ERCP取石手術。然而最新一項回顧性研究[29]發現ERCP聯合括約肌切除術(EST)取石的患者術后結石的復發風險是LCBDE患者的10.74倍。術中EST的使用可導致患者Oddi括約肌功能障礙或者喪失，進而影響膽汁的排泄，其次括約肌保護屏障的功能也將喪失從而引起十二指腸的膽汁返流進入膽管及膽道菌群的移位和改變，進而促進結石的形成[30]。相關研究[31]也證實EST術后患者的膽道感染概率明顯高于膽總管切開取石的患者，膽道感染可使膽道黏膜相關細胞壞死并脫落進入膽汁中還可影響正常膽汁的成分從而更容易引起結石復發。此外，Tokimoto等[32]的研究首次發現EST切口的大小也是結石復發的獨立影響因素，調查發現與EST小切口的患者相比中切口患者術后復發率較高。研究者認為與較小的切口相比較大的切口阻止了膽汁及取石術后形成小結石的排泄，造成結石復發。與此相反，較大的切口是造成乳頭肌功能喪失的主要原因，也是降低取石術后膽管結石復發的重要因素之一，但這一結果仍需要大樣本研究的驗證。此外膽道鏡取石術后對膽總管的處理采取一期縫合還是T管引流目前仍存在爭議。而黃博等[33]對膽道鏡取石后患者觀察發現T管引流的患者術后復發率明顯高于一期縫合的患者，其相關系數為6.01。這可能是因為在攜帶T管期間容易造成T管移位，或者膽總管受到T管牽拉而變形及成角，從而引起膽汁潴留及結石的形成。此外，最新一項前瞻性研究[34]首次證實，相比傳統的ERCP，內鏡下大球囊擴張取石術(EPLBD)的使用可使復發性膽總管結石的患者術后兩年內結石再次復發的概率降低42%。這是因為EPLBD術會形成更大的十二指腸乳頭的開口并且降低乳頭狹窄的發生，從而有利于膽汁及形成的小結石排出。

5 其他因素

5.1 年齡 近年來膽總管結石疾病的發病率呈現老年化趨勢。韓國一項調查研究[35]顯示在所有膽總管結石患者中70歲以上的占44.7%，此外還發現≥50歲患者膽總管取石術后結石復發率是<50歲患者的3.19倍。Lee等[36]對膽總管取石術后結石復發的研究也提示年齡大于70歲是膽總管結石復發的重要危險因素(OR=2.568)。高齡患者通常病史較長，長期的結石及慢性炎癥的刺激易導致膽管壁毛糙、膽汁流動受阻，從而容易引發結石。此外高齡與壺腹周圍憩室也密切相關，有研究[37]顯示60歲以上壺腹周圍憩室發病率為19.02%，而壺腹周圍憩室本身也是膽總管結石復發的重要影響因素。

5.2 膽總管結石家族史及高膽固醇血癥 膽總管結石相關的家族史也與結石的復發密切相關。朱衛國等[38]對膽總管取石術后患者隨訪調查發現，具有膽總管家族史的患者結石復發率明顯增加(OR=8.625)。對膽石癥及膽總管結石患者的家族遺傳特征及流行病學分析[39]發現膽石癥是多基因遺傳疾病存在明顯的家族聚集現象，并且具有常染色體顯性延遲性遺傳的特性，其與代謝相關的多基因疾病關系密切。研究[40]還發現ABCG8-D19H基因與膽總管結石的復發密切相關并且是結石復發的預測因子，其相關性也再次說明了膽固醇轉運蛋白在結石形成中的重要性。此外還發現致石的相關基因LITH基因，可通過影響肝胺分泌從而增加膽汁中的膽固醇導致膽汁中的膽固醇過飽和影響結石的形成[41]。

當患者出現脂質代謝異常及高膽固醇血癥時，膽汁中的膽固醇水平也會升高進而導致膽固醇類結晶及結石的形成。張芝等[42]對膽總管取石術后的患者脂質水平變化研究后發現，結石復發的患者血清TC、TG、LDL水平明顯高于未復發組的患者。雖然膽總管結石以膽色素為主要成分的混合性結石為主，其主要是由脫落的膽管壞死細胞、細菌及膽色素形成，但這些成分不會直接形成結石，只有當膽汁中的膽固醇水平升高時才會促使這些物質沉積及形成結石[43]。因此，對于這類患者術后嚴格控制血清膽固醇水平就顯得尤為重要。

5.3 質子泵抑制劑(PPI)藥物的使用 一些研究發現膽總管結石的復發與部分藥物的使用相關。如頻繁使用PPI藥物的患者膽總管取石術后結石復發風險是未服用過患者的2.23倍。PPI藥物的使用可導致小腸及十二指腸內細菌的過度生長，細菌經十二指腸膽汁的返流進入膽道引起膽管細菌感染而導致結石的復發[44]。此外，也有研究[45]發現在膽總管結石患者中積極使用PPI藥物與較高的膽管炎發生率密切相關，而膽管炎本身也是膽總管結石復發的危險因素。熊去氧膽酸(UDCA)是一種親水性的膽汁酸，臨床實踐中發現其在治療肝膽及消化系統疾病有一定療效。Ryuichi等[46]首次發現服用UDCA患者膽總管取石術后結石復發率明顯降低，未服藥患者術后復發風險為服藥組的5.03倍，之后對UDCA相關研究的Meta分析[47]也證實UDCA可有效預防結石的復發。UDCA可通過抑制肝臟向膽汁中分泌膽固醇及腸道對膽固醇的再吸收進而降低膽汁中膽固醇的飽和度及改善膽汁的排泄，從而起到改善膽汁淤積、溶解結石及預防結石復發的作用。但由于UDCA起效較慢且服用周期長、患者依從性差、價格昂貴等因素，目前該藥物尚未全面推廣應用。

6 小結與展望

膽總管取石術后結石復發的影響因素較多，主要包括解剖學因素、結石因素、膽道及手術因素等多個方面。對于術后結石復發的預防也尤為困難。因此，對于高齡、多發及較大膽總管結石患者以及存在先天膽道解剖變異、遺傳傾向和高膽固醇血癥的膽總管結石患者，術后應當密切隨訪，給予一定的預防干預措施。而對于手術及其他相關因素對結石復發的影響還需要進一步驗證。對于預防結石復發的相關措施，目前研究發現藥物UDCA以及膽管鹽水沖洗[48]、EPLBD等操作均具有一定的預防結石復發的作用。雖然上述藥物及方法均被證實可有效的預防結石復發，但仍缺少前瞻性、多中心及大樣本的循證醫學驗證。對于膽總管取石術后結石復發預防的有效治療目前仍在探索中。筆者通過總結目前發現的膽總管取石術后結石復發的危險因素及防治方法，以期為之后研究提供參考，希望在不久的將來可以研究發現降低結石復發更為有效的方法，造福更多患者。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李積強負責查閱和收集相關文獻及撰寫論文；張桂信負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最終定稿。