Her-2陽性乳腺癌術后患者輔助靶向治療的生存療效分析

石印青，黃 玉，張志霞，崔東奇，杜立新★

（1.大同市第三人民醫院乳腺外科，山西 大同 037000；2.山西大同大學醫學院臨床醫學系，山西 大同 037009）

乳腺癌的發病率和致死率均位居我國女性惡性腫瘤首位，且近年來發病人群有年輕化趨勢，嚴重威脅著當今女性的身心健康。人類表皮生長因子受體-2（Human epidermal growth factor-2，Her-2）是跨膜蛋白酪氨酸激酶受體家族中的一員，可通過促進相關基因擴增過表達導致惡性腫瘤的侵襲性生長。Her-2 陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的20%～25%，具有侵襲性強、復發轉移率高的特點，與內分泌耐藥有關，預后較差[1]。長期以來，尋求針對Her-2 陽性乳腺癌的安全、高效的治療方案一直是相關領域研究的熱點。其中，曲妥珠單抗作為乳腺癌抗Her-2 治療的基石，在術后輔助治療和晚期解救治療中均療效顯著[2]。本研究通過回顧性分析2015 年1月至2019 年12 月期間我院收治的Her-2 陽性乳腺癌患者的臨床病理特征和生存情況，為Her-2 陽性乳腺癌術后規范化治療提供依據和臨床經驗。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2015 年1 月至2019 年12 月期間我院乳腺外科收治的156 例術后行輔助治療的乳腺癌患者的臨床資料。病例納入標準：1）術后病理證實為乳腺癌，且免疫組化檢查證實為Her-2 陽性；2）免疫組化檢查結果為Her-2(+++) 或Her-2(++)，FISH基因檢測結果為擴增型；3）臨床資料和隨訪資料完整；4）KPS 評分≥80 分；5）預計生存期＞6 個月。病例排除標準：1）Her-2 陰性患者；2）復發或有遠處轉移；3）合并心、肺、肝、腎嚴重功能不全及其他惡性腫瘤；4）男性乳腺癌。根據術后曲妥珠單抗使用情況，將患者分為曲妥珠單抗+ 輔助化療組（觀察組）與輔助化療組( 對照組)。

1.2 治療方案

根據NCCN 治療指南及中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范指導，兩組術后均接受常規化療。觀察組在化療的基礎上聯合曲妥珠單抗治療，首次劑量8 mg/kg，采用0.9% 氯化鈉溶液溶解后靜脈滴注90 min，然后改為每次劑量6 mg/kg，每21 天給藥1 次，連續治療1 年。兩組均根據個體情況選擇是否聯合放療和（或）內分泌治療。

1.3 隨訪及觀察指標

在取得患者同意的情況下，采取門診復查、電話等方式進行隨訪，并完成問卷調查，記錄患者的生存情況和復發轉移的時間。本研究隨訪截止至2020年12月31日。觀察指標包括：1）總生存期（Overall survival，OS）：指從確診之日至死亡或末次隨訪日期的時間間隔；2）無病生存期（Disease free survival,DFS）：指初次治療成功至第一次復發的時間間隔；3）心臟毒副反應：參照美國國立癌癥研究所常見毒性標準（NCI-CTC）1 ～3 級及心源性死亡情況，并結合心臟彩超和心電圖進行評價。

1.4 統計學分析

采用SPSS 26.0 統計軟件進行數據分析。定性資料兩組間比較采取卡方檢驗，采用Kaplan-Meier 法計算OS 和DFS，采用Log-rank 法對兩組患者生存率和復發轉移率進行檢驗并繪制生存曲線；采用Cox 進行多因素預后分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共收集2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日期間我院乳腺外科收治的Her-2 陽性乳腺癌患者156 例。其中，觀察組87 例，對照組69 例。兩組患者的隨訪時間均為12 ～60 個月，中位隨訪時間43 個月。

2.1 兩組患者基本資料和臨床病理特征的比較

兩組患者基本資料和臨床病理特征的差異無統計學意義，具有均衡可比性。見表1。

表1 兩組患者基本資料和臨床病理特征的比較[例(%)]

2.2 2015 ～2019 年期間收治的Her-2 陽性乳腺癌患者術后輔助進行曲妥珠單抗治療的情況

2015、2016、2017、2018、2019 年 收 治 的Her-2 陽性乳腺癌患者中術后輔助進行曲妥珠單抗治療患者的比例分別為16.7%、25.9%、46.8%、70.5%和94.9%，曲妥珠單抗的使用率呈明顯上升的趨勢。調查問卷顯示，患者未接受曲妥珠單抗靶向治療的主要原因中排在前三位的是：擔心藥物毒副反應的占46.5%，自身文化程度及對藥物的認知水平有限的占32%，存在經濟問題的占16%。

2.3 復發轉移和生存分析

利用Kaplan-Meier 法對兩組患者的生存期進行分析，結果顯示觀察組患者的DFS 和OS 均長于對照組，差異有統計學意義。經Log-Rank 檢驗，與對照組相比，觀察組的復發轉移率較低，其生存率較高，差異有統計學意義。見表2、表3。

表2 兩組患者的OS 和DFS 情況

表3 兩組患者生存率和復發轉移率的比較[例(%)]

2.4 心臟毒性

治療期間，觀察組和對照組中分別有22 例（25.3%）患者和8 例（11.6%）患者出現心功能異常和心電圖改變，主要表現為左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF) 下降、T 波改變（低平或倒置）、ST 段改變、Q-T 間期延長、期前收縮等改變。兩組患者的心功能異常和心電圖改變發生率相比，差異具有統計學意義（χ2=4.645，P=0.031）。兩組患者均未發生嚴重的心力衰竭和心源性猝死事件。

3 討論

曲妥珠單抗(Trastuzumab, 商品名：赫賽汀) 是重組的人源化單克隆抗體，能夠特異性地結合到Her-2高表達的細胞上，進而達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[3]。自1998 年美國食品和藥物管理局(food and drug admistration,FDA) 批準曲妥珠單抗上市以來，使用此藥進行靶向治療逐漸成為Her-2 陽性乳腺癌繼手術、放化療、內分泌治療后又一重要的治療手段[4]。但受到價格昂貴、可獲得性有限、治療周期長、存在心臟毒性反應、前期并未納入醫保報銷范圍等因素的影響，曲妥珠單抗在相當長的一段時間內在中國及很多其他國家地區的使用仍是受到一定程度限制的。劉麗麗[5]對一組2002 年1 月至2015 年12 月期間收治的Her-2 陽性乳腺癌患者進行分析發現，其曲妥珠單抗的總使用率僅為32.2% ；李信娟[6]對一組2008年1 月至2017 年12 月收治的Her-2 陽性乳腺癌患者的靶向治療情況進行分析發現，僅有31.21% 的患者接受了靶向治療；邵婉婷分析了一組2005 年9 月至2015 年6 月期間收治的447 名Her-2 陽性乳腺癌患者，其靶向治療率僅為15.4% ；Lawrenson R 等的研究顯示，2000 年6 月至2013 年5 月期間一地區診斷的1587 名Her-2 陽性乳腺癌患者中僅有56.0%（888 名）的患者接受了曲妥珠單抗治療。2017 年我國將曲妥珠單抗納入醫療保險報銷范圍，另外還有國產仿制藥物在不斷研發并進入臨床，此后該藥物在國內各級醫院得以普及和推廣，這加速了Her-2 陽性乳腺癌規范化治療在國內開展的進程。趙美薇的研究顯示，一組2008 年1 月至2018 年1 月期間收治的Her-2 陽性乳腺癌患者其曲妥珠單抗的使用率從最開始的12.5% 上升到70.3%。本研究中Her-2 陽性乳腺癌患者曲妥珠單抗的使用率從2015 年的16.7%，迅速攀升到2019年的94.9%。研究提示Her-2 陽性乳腺癌患者能否接受曲妥珠單抗靶向治療與醫保政策有直接關系。這一重大舉措，讓本地區絕大部分Her-2 陽性乳腺癌患者能夠從靶向治療中獲益的同時，也標志著我院乳腺癌靶向治療的規范化開始落地生根。

目前，國內外乳腺癌治療指南均推薦將曲妥珠單抗靶向治療作為Her-2 陽性乳腺癌（尤其是早期乳腺癌）術后輔助治療的標準方案，且治療的標準時間為1 年。曲妥珠單抗在改善Her-2 陽性乳腺癌患者DFS和OS 結局方面的效果得到了相關研究的普遍肯定，同時其在降低復發轉移和疾病進展所導致的死亡風險方面也發揮著顯著作用，這說明曲妥珠單抗靶向治療的獲益時間持久[7]。盡管本研究在隨訪時間和納入研究樣本數量上存在局限性，但本研究中曲妥珠單抗在改善本地區Her-2 陽性乳腺癌患者DFS 和復發轉移情況的效果方面與上述研究結果是一致的，這也進一步證實了曲妥珠單抗在Her-2 陽性乳腺癌術后輔助治療中的地位是毋庸置疑的。近年來，曲妥珠單抗作為基礎藥物在Her-2 陽性乳腺癌新輔助治療和聯合帕妥珠單抗等雙靶治療方案中也得到推廣和應用，其可顯著延長患者的DFS 和OS，并對改善患者的預后發揮積極作用。

曲妥珠單抗主要毒副反應為Ⅱ型心臟毒性，臨床上主要表現為無癥狀性LVEF 下降和慢性心功能不全，它是一種可逆性損傷，國內外研究均支持大部分相關不良事件是相對輕微且在停止治療或臨床干預下可恢復正常的。本研究的結果顯示，觀察組與對照組在心臟毒性方面存在統計學差異，但在治療結束后患者基本都達到了心功能恢復的標準，且均未發生充血性心衰或心源性死亡等惡性事件。這與上述結果是一致的。接受曲妥珠單抗治療的患者其心血管毒性風險會顯著增高，這是臨床普遍共識；同時值得注意的是，輔助化療蒽環類藥物聯合曲妥珠單抗時心血管毒性有疊加作用；因此，對曲妥珠單抗治療過程中心臟毒性的定期評估和監測是必要的[8]。

曲妥珠單抗是Her-2 陽性乳腺癌術后靶向治療的基石，在我國醫保政策的普惠下，其在國內基層醫院得到廣泛應用。本研究中，曲妥珠單抗顯著延長了本地區乳腺癌患者的DFS、OS，降低了相關復發轉移風險，推進了我院Her-2 陽性乳腺癌規范化診療的進程。然而，由曲妥珠單抗引發的心血管毒性問題是不容忽視的。因此，在未來的臨床工作中，如何更好地權衡使用曲妥珠單抗的利弊、發揮其最佳療效，仍有待我們繼續探索。