加味補陽還五湯對急性腦梗死患者(氣虛血瘀型)t-PA、PAI-1、Cys-C、MMP-9及腦側支循環建立的影響

許國梅 魏娟 錢景麗 古艷琳

(重慶兩江新區人民醫院，重慶 401121)

急性腦梗死為老年人中常見的疾病之一，主要臨床表現有半身不遂、口眼歪斜及精神問題，其發病率較高，約占腦部疾病的70%〔1〕。目前主要發病機制為腦血管供血中斷，血液流通不暢，腦血管梗阻，局部細胞缺氧導致腦組織壞死，引發神經衰竭，出現腦血管疾病，甚至危及生命〔2〕。目前認為炎性因子失衡、血管內皮損傷、高凝狀態等因素均關系密切〔3〕。機體內炎癥反應增強導致促炎性因子水平升高，嚴重者可引發多臟器衰竭。對于急性腦梗死患者而言越早治療越好，可直接影響疾病預后，目前認為減輕炎癥反應、促進側支循環形成是治療急性腦梗死的重要舉措〔4〕。臨床治療方面，受到諸多因素影響溶栓難以普及，大多數患者選擇保守治療。西醫治療以調脂軟斑、抗血小板、營養神經為主，有助于腦梗死后神經修復，但效果有限，近幾年多采用中西醫結合治療急性腦梗死。本病隸屬于中醫“中風”范疇，患者基礎病較多，正氣虧虛，久病多瘀，加之腦梗死急性期血液痹阻，此時氣虛血瘀證更為明顯〔5〕。補陽還五湯是中醫治療氣虛血瘀證腦梗死的常用方劑，本文探討加味補陽還五湯治療急性腦梗死(氣虛血瘀型)的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2018年2月至2020年3月因急性腦梗死(氣虛血瘀型)于重慶兩江新區人民醫院就診的患者，共98例，隨機數表法分為對照組和觀察組各49例，本研究經醫學倫理會審核，編號20180102。對照組男27例，女22例，年齡44～76歲，平均(55.63±7.42)歲，發病時間5～15 h，平均發病時間(7.62±1.08)h，腦梗死部位：基底節21例，枕葉14例，丘腦6例，其他8例。伴有心絞痛6例，2型糖尿病12例；觀察組男28例，女21例，年齡46～74歲，平均(57.33±5.19)歲，發病時間4～16 h，平均(8.49±2.33)h。腦梗死部位：基底節30例，枕葉7例，丘腦5例，其他7例。伴有心絞痛7例，2型糖尿病13例。兩組以上情況無顯著差異(P>0.05)。

1.2診斷標準〔6〕患者突發昏撲，偏癱，口舌歪斜，語言障礙，鼻唇溝變淺，均經頭顱CT檢查。氣虛血瘀型〔7〕：患者乏力明顯，食欲降低，氣短，便溏，舌淡紅苔黃，脈細澀。

1.3納入標準 (1)符合上述診斷標準；(2)發病24 h內入院，要求內科保守治療者；(3)初次治療者；(4)1個月內未出現腦出血者；(5)中醫證型氣虛血瘀型；(6)近期未接受其他臨床研究者；(7)患者及其家屬同意。

1.4排除標準 (1)藥物過敏者；(2)患有其他疾病引起下肢肌力障礙者；(3)依從性差患者；(4)已出現感染性休克等并發癥者；(5)確診為大面積腦梗死；(6)凝血功能障礙患者。

1.5治療方法 對照組：單用西醫常規治療，入院后予一級護理，吸氧，心電監護，監測生命體征。采用硫酸氫氯吡格雷(賽諾菲制藥，75 mg/片，國藥準字J20180029，批號20171002，20190601)，150 mg/次，1次/d。阿司匹林腸溶片(北京拜耳制藥，100 mg/片，國藥準字20120511A，批號20180102、20191003)。瑞舒伐他汀(正大天晴制藥，10 mg/片，國藥準字H20080669，批號20171202、20190802)10 mg，1次/d，口服。依達拉奉注射液(國瑞藥業，30 mg/支，批號20171203，20191101)30 mg+0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業，250 ml/袋，批號20171103，20190602)250 ml靜滴，2次/d。根據患者病情選擇脫水劑、降壓藥，生命體征穩定后，指導患者盡早康復訓練。觀察組：在對照組基礎上聯合加味補陽還五湯治療，方由炙黃芪20 g，赤芍、太子參和茯苓各15 g，地龍、川芎、僵蠶、水蛭、當歸尾、石菖蒲、丹參和陳皮各10 g、桂枝6 g，炙甘草3 g組成。乏力明顯添加人參10 g；脾胃衰退加白術6 g；頭痛明顯加鉤藤10 g。藥材由醫院藥房提供，煎煮取藥汁300 ml，上下午各服用150 ml，每日煎煮一劑，兩組均連續治療2 w。

1.6觀察指標 (1)比較兩組治療前后血清組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、白細胞介素(IL)-1β、t-PA抑制物(PAI)-1改善情況：t-PA、PAI采用酶標分析儀(北京信康億達科技公司，型號DNIII-9602A)測定。IL-1β采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA，上海谷研實業有限公司)測定，檢測前均取空腹靜脈血待檢并行離心處理，速度3 500 r/min，離心時間10 min；(2)采用ELISA測定治療前后血清中胱抑素(Cys)-C水平、基質金屬蛋白酶(MMP)-9水平改善情況；(3)比較兩組治療前后血清基質細胞衍生因子(SDF)-1、S-100蛋白(S100B)、血小板源性生長因子(PDGF)改善情況，采用ELISA(南京建成生物公司)測定，速度3 500 r/min，離心時間10 min；(4)比較兩組治療前及治療1、2 w時美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)神經功能評分〔8〕情況，分數越高表示患者神經功能越差；(5)兩組患者不良反應率：患者治療期間的不良反應比較，比如胃腸道反應、皮疹、肝功能異常和心悸，不良反應發生率=例數/總人數。

1.7臨床療效〔6〕治愈：患者臨床不良癥狀消失或NIHSS評分減少≥90%；顯效：45%≤NIHSS評分降幅<90%，臨床癥狀有所改善；有效：18%≤NIHSS評分降幅<45%；無效：臨床癥狀甚至較前加重，NIHSS評分降幅<18%。

1.8統計學方法 采用SPSS23.0軟件行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組t-PA、PAI、IL-1β比較 兩組治療前t-PA、PAI、IL-1β均無顯著差異(P>0.05)；兩組治療后PAI和IL-1β較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，兩組t-PA較治療前均顯著提高，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組PDGF、SDF-1、S100B比較 兩組治療前PDGF、SDF-1、S100B均無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組PDGF顯著升高，觀察組顯著高于對照組(P<0.05)，SDF-1、S100B水平顯著降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組Cys-C、MMP-9比較 兩組治療前Cys-C、MMP-9均無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組Cys-C、MMP-9較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組NIHSS評分比較 兩組治療前NIHSS評分無顯著差異(P>0.05)；與治療前相比，治療1、2 w兩組NIHSS評分顯著降低(P<0.05)；且治療后1、2 w觀察組NIHSS評分均顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表1 兩組t-PA、PAI、IL-1β比較

表2 兩組Hcy、IL-1β、PAF比較

表3 兩組Cys-C、MMP-9比較

表4 兩組NIHSS評分比較

2.5兩組臨床療效比較 對照組總有效率(73.47%，治愈1例、顯效18例、有效7例、無效13例)顯著低于觀察組(91.84%，治愈18例、顯效23例、有效4例、無效4例；P<0.05)。

2.6兩組不良反應比較 對照組和觀察組不良反應均以胃腸道反應(5例 vs 6例)、皮疹(2例 vs 0例)、肝功能異常(2例 vs 1例)、心悸(1例 vs 2例)為主，觀察組總發生率20.41%(10/49)，對照組18.37%(9/49)，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

急性腦梗死發病率高，全球每年有高達1 600萬例新發患者，不少患者雖經積極治療仍可以后并發癥〔8〕。對于急性腦梗死患者而言，早期治療非常重要，但不少患者因為早期癥狀沒有引起重視，錯過最佳治療時間，加之受到當地醫療水平限制及患者自身體質不能耐受等因素影響，溶栓難以普及。本病主要是由于急性期腦部組織血供突然中斷，導致腦組織缺血缺氧，經治療血管再通后氧氣大量涌入血液，分布機體全身，氧負離子爆發，炎癥反應顯著增加，從而引起缺血再灌注傷〔9〕。

控制機體的炎癥反應可有效改善缺血再灌注傷，IL-1β屬于白細胞的一種，作用于炎癥反應，分泌過多會損傷血管內皮功能和神經組織，對神經功能的修復造成影響〔10〕。t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，參與機體凝血過程，可啟動纖溶系統，激活纖溶酶原，特異性結合纖維蛋白，從而達到促進血栓溶解的目的，急性腦梗死患者其活性降低，隨著病情進入恢復期其數值可逐漸升高〔11〕。PAI-1是一種臨床重要的纖溶酶原激活物抑制劑，血小板功能活化后可被大量釋放至血液中，其數值明顯升高，會提高血栓概率，當患者病情平穩后可降低〔12〕。目前認為PAI-1及t-PA水平動態平衡是機體預防血栓形成的重要保障，當PAI-1活性增強，t-PA活性降低后血栓發生風險可明顯提高〔13〕。吳遠華等〔14〕發現急性腦梗死患者t-PA、PAI水平失衡，其數值變化與病情嚴重程度相關。

缺血半暗帶血流改善情況與患者神經功能、梗死面積均密切相關，良好的側支循環有助于改善患者血液循環功能，促進病灶位置的康復，降低相關出血轉化風險，有效避免病灶面積進一步增大〔15〕。PDGF是多肽類物質，目前認為PDGF水平與急性腦梗死相關，其數值升高有助于新生血管形成及新生神經元成熟〔16〕。研究表明，PDGF水平降低可引起腦梗死患者側支循環血管數量及直徑均降低，通過促進其分泌可促進血管新生，進而加速病情康復〔17〕。研究認為SDF-1可誘導內皮祖細胞的動員及募集，促進血管新生，有學者行動物研究發現腦梗死后SDF-1可促進鼠神經母細胞遷移向病灶處，腦梗死模型大鼠組織中SDF-1表達增強，可使病灶處血管及神經數量均明顯提高，目前認為PDGF、SDF-1指標對于側支循環形成情況評估有較高的應用價值〔18〕。S100B蛋白在腦組織受到損傷時，血腦屏障不完整，含量大幅升高，可以評估神經功能是否受損〔19〕。

MMPs參與炎癥反應、纖維化進程，MMP-9屬于MMPs屬于家族成員，是由血管內皮細胞、中性粒細胞分泌的常見蛋白水解酶〔20〕。MMP-9已被證實參與炎癥、傷口愈合、腫瘤轉移等過程，急性腦梗死患者機體內MMP-9顯著升高，現有研究證實腦梗死大鼠模型中MMP-9高表達狀態可對腦組織發揮損傷作用〔21〕。研究表明，急性腦梗死發病48 h內MMP-9即可處于高表達，可加強炎癥反應，促使中性粒細胞浸潤，加重神經損傷〔22〕。Cys-C是由人體有核細胞分泌產生的小分子蛋白質，參與炎癥反應形成，其數值升高可增強血管內皮損傷，加強炎癥反應，促進血栓形成，其高表達時動脈粥樣硬化發生風險顯著提高〔23〕。李芳〔24〕發現急性腦梗死患者MMP-9、Cys-C水平明顯升高，隨著病情改善其數值明顯降低。

中醫認為腦梗死多為因虛至淤引起，痰濁內阻日久不去，受到情緒、飲食等因素而引起風痰上擾清竅而發病。痰濁日久，氣血不暢，加之急性期血脈痹阻，瘀血內生，最終形成風痰瘀阻證。本病隸屬于中醫“中風病”范疇，情志不調、飲食不節引起，痰濁內阻日久不去，受到情緒、飲食等因素而引起風痰上擾清竅而發病。腦梗死急性期血脈不通，瘀血阻滯，加之既往體虛，最終形成氣虛血瘀證。

本研究采用加味補陽還五湯治療本病取得較好療效，方中炙黃芪補益肺脾，氣血有源，為君藥；川芎、丹參活血化瘀；赤芍涼血散瘀，且性偏寒，可清熱血熱，避免瘀血日久化熱；茯苓、太子參益氣健脾，促進脾胃功能恢復；石菖蒲化濕開竅；當歸尾活血化瘀，促進瘀血消散；地龍、水蛭破血化瘀，上述藥物合為臣藥；桂枝溫陽化氣，促心行血，加強全方化瘀功效；陳皮化濕健脾、行氣消脹，上述藥物合為佐藥；炙甘草調和諸藥，為使藥。

加味補陽還五湯機制復雜，主要包括〔25～27〕：(1)加味補陽還五湯可促進有助于減少機體分泌促炎性因子，減輕炎癥反應；(2)加味補陽還五湯可促進PAI-1及t-PA水平動態平衡改善高凝狀態，延緩病情進一步進展。綜上，加味補陽還五湯對于治療急性腦梗死患者(氣虛血瘀型)具有臨床可行性。