枸櫞酸托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果

王銀娥

(蘇州大學(xué)附屬常州老年病醫(yī)院(常州第七人民醫(yī)院)，江蘇 常州 213001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，好發(fā)于中老年人，早期患者會(huì)出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)手指、足趾關(guān)節(jié)對(duì)稱性腫痛，其中以近端指間關(guān)節(jié)、掌間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)及足關(guān)節(jié)較為常見，如不及時(shí)治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，關(guān)節(jié)功能喪失，嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量〔1〕。甲氨蝶呤是治療RA的基礎(chǔ)用藥，可減弱細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶活性，使胸腺嘧啶嘌呤合成受抑、中性粒細(xì)胞的趨化作用減弱，從而抑制促炎因子的釋放，改善關(guān)節(jié)損傷〔2〕。但部分RA患者病情較重，單一用藥短期的治療效果不佳，且長(zhǎng)期使用甲氨蝶呤會(huì)引起患者肝功能異常、骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。因此，需聯(lián)合其他治療方法強(qiáng)化甲氨蝶呤的治療效果。枸櫞酸托法替布是一種兩面神激酶(JAK)通路抑制劑，通過抑制JAK的磷酸化，抑制信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)磷酸化，可使下游炎癥細(xì)胞因子合成減少，達(dá)到減輕患者炎癥反應(yīng)的目的，進(jìn)而抑制滑膜因炎性刺激持續(xù)增厚，改善病情〔3〕。由此，考慮枸櫞酸托法替布可提升甲氨蝶呤治療老年RA的治療效果。本研究旨在探討甲氨蝶呤、枸櫞酸托法替布聯(lián)用治療老年RA的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2021年12月蘇州大學(xué)附屬常州老年病醫(yī)院80例老年RA患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各40例。對(duì)照組女31例，男9例；年齡61～71歲，平均(65.82±1.23)歲；病程3～10年，平均(5.26±0.73)年。觀察組女29例，男11例；年齡61～72歲，平均(66.32±1.38)歲；病程2～11年，平均(5.22±0.72)年。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可對(duì)比性。患者簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①RA符合《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》〔4〕中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)體格檢查、影像學(xué)檢查證實(shí)；②入院前未接受相關(guān)康復(fù)治療，如推拿、牽引及針灸等；③患者情緒穩(wěn)定，依從性良好，可配合本次研究；④四肢健全可進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、腎功能不全或重要臟器損傷；②患有神經(jīng)病變和其他疼痛性疾病；③入院前4 w內(nèi)服用過慢作用抗風(fēng)濕藥物；④合并惡性腫瘤或全身感染性疾病；⑤合并重度貧血或白細(xì)胞、血小板減少。

1.2治療方法 所有患者行疾病知識(shí)教育、行為輔助治療、抗感染治療、感染控制及并發(fā)癥干預(yù)，督促患者注意減輕勞動(dòng)強(qiáng)度，戒煙戒酒，配合功能性鍛煉。對(duì)照組應(yīng)用甲氨蝶呤治療：口服甲氨蝶呤片(湖南正清制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19983205，規(guī)格：2.5 mg/片)，10 mg/次，1次/w，連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用枸櫞酸托法替布治療：口服枸櫞酸托法替布片，廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20193281，規(guī)格5 mg/片，5 mg/次，2次/d，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)疼痛程度：采用視覺模擬評(píng)分(VAS)〔5〕評(píng)估兩組治療前，治療1、2、3個(gè)月時(shí)的疼痛程度，該表Cronbach α為0.763，評(píng)分0～10分，0分：完全無痛；10分：劇烈疼痛，無法忍受，得分越高表示疼痛越嚴(yán)重。(2)炎癥因子：于治療前后，取患者靜脈血5 ml，常規(guī)取血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6水平，試劑盒購(gòu)自上海慧穎生物科技有限公司。(3)癥狀體征：于治療前后，記錄患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及晨僵時(shí)間。(4)Oswestry功能障礙指數(shù)(ODI)〔6〕及健康評(píng)估問卷(HAQ)〔7〕評(píng)分，①ODI：Cronbach α為0.859，包括疼強(qiáng)度、自理能力、步行等10項(xiàng)問題，每項(xiàng)分值為0～5分，分值越高表示明顯功能障礙越明顯，計(jì)分方法為實(shí)際得分/50(最高得分)×100%，得分越高表示關(guān)節(jié)功能障礙越嚴(yán)重。②HAQ：Cronbach α為0.785，包括自己能否穿衣、梳頭、洗盆浴等20個(gè)問題，無困難計(jì)0分，有些困難計(jì)1分，很困難計(jì)2分，不能做計(jì)3分，總分0～60分，總分越高表明患者關(guān)節(jié)功能越差。(5)不良反應(yīng)：記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、白細(xì)胞數(shù)下降、上呼吸道感染、肝酶異常升高等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、重復(fù)度量方差分析及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1治療前后兩組疼痛程度比較 治療1、2、3個(gè)月時(shí)，兩組VAS均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

表1 兩組不同時(shí)間VAS比較分，n=40)

2.2治療前后兩組炎癥因子水平比較 治療3個(gè)月，兩組炎癥因子水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.001)。見表2。

2.3治療前后兩組癥狀體征比較 治療3個(gè)月，兩組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)均較治療前減少，晨僵時(shí)間降低，且與對(duì)照組比較，觀察組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)更少，晨僵時(shí)間更短(P<0.05，P<0.001)。見表2。

2.4治療前后兩組ODI及 HAQ評(píng)分比較 治療3個(gè)月，兩組ODI、HAQ均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.001)。見表2。

2.5兩組不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率〔7例(17.50%)；惡心嘔吐2例(5.0%)、白細(xì)胞數(shù)下降2例(5.0%)、上呼吸道感染1例(2.5%)、肝酶異常升高2例(5.0%)〕與對(duì)照組〔5例(12.50%)；惡心嘔吐1例(2.5%)、白細(xì)胞數(shù)下降2例(5.0%)、肝酶異常升高2例(5.0%)〕差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.392,P=0.531)。

表2 治療前后兩組炎癥因子、癥狀體征、ODI及HAQ評(píng)分比較

3 討 論

RA發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明確，現(xiàn)一般認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)異常激活會(huì)導(dǎo)致大量不良免疫細(xì)胞在體內(nèi)增殖，引起免疫失衡，促使促炎因子大量釋放，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致機(jī)體器官炎癥和損傷，誘發(fā)RA〔8〕。當(dāng)前，臨床常用甲氨蝶呤治療RA，可干擾細(xì)胞內(nèi)葉酸合成，阻礙細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA的合成，具有免疫抑制和抗炎效果〔9〕。但因部分患者病情較重，單一應(yīng)用甲氨蝶呤的療效不足，需聯(lián)合其他治療方法以提高治療獲益。枸櫞酸托法替布能阻止STAT磷酸化，對(duì)多種炎癥細(xì)胞因子的合成和分泌均有一定阻斷作用，具有良好的抗炎效果〔10〕。

甲氨蝶呤為臨床常用的抗風(fēng)濕藥物，具有抑制二氫葉酸還原酶活性作用，從而抑制尿嘧啶轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶，阻止炎癥細(xì)胞遺傳因子DNA的合成，從而減少hs-CRP、TNF-α及IL-6的分泌，緩解患者關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，減輕其疼痛程度〔11〕。此外，甲氨蝶呤可干擾細(xì)胞對(duì)葉酸的利用，影響細(xì)胞嘌呤和嘧啶代謝，造成炎癥細(xì)胞代謝受阻，從而減輕機(jī)體炎癥反映〔12〕。枸櫞酸托法替布中的托法替布能選擇抑制JAK3，可阻斷JAKs介導(dǎo)的一系列細(xì)胞因子信號(hào)通路，對(duì)異常免疫信號(hào)的傳導(dǎo)有阻礙作用，多途徑抑制多個(gè)促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生及效應(yīng)，阻斷炎癥的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，從而有效緩解患者疼痛〔13，14〕。

本研究結(jié)果還表明枸櫞酸托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤可改善RA患者癥狀體征及關(guān)節(jié)功能。分析原因，甲氨蝶呤聯(lián)合枸櫞酸托法替布治療可減輕患者炎癥反應(yīng)，縮短慢性炎癥存在時(shí)間，減少由炎癥刺激反應(yīng)所導(dǎo)致滑膜逐漸增厚、纖維化及不可逆骨質(zhì)破壞的發(fā)生，從而改善關(guān)節(jié)功能〔15〕。枸櫞酸托法替布對(duì)機(jī)體刺激性小，對(duì)其他酪氨酸激酶抑制作用微弱，不良反應(yīng)發(fā)生范圍小。