阿柏西普與雷珠單抗治療新生血管性AMD的臨床療效對比分析

龐 斌 張德崇*

（1 徐州市第三人民醫(yī)院眼科，江蘇 徐州 221005；2 邳州市中醫(yī)院眼科，江蘇 邳州 221300）

新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是眼科新生血管性疾患中極為重要的致盲性眼病，它是一種慢性進(jìn)行性的可嚴(yán)重影響患者中心視力的病變，并以黃斑區(qū)新生血管的異常增生和黃斑水腫為特征[1-2]。美國70歲以上的年齡相關(guān)性黃斑變性患者高達(dá)30%，而在我國，流行病學(xué)研究證實，45歲以上人群患該病概率為6%～17%，在我國人口老齡化的趨勢下，年齡相關(guān)性黃斑變性或許會成為首位眼科致盲性疾病，值得引起廣大眼科醫(yī)務(wù)工作者的重視[3]。據(jù)研究，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）在年齡相關(guān)性黃斑變性的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮著重要的作用。玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物是目前新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的主流和一線治療方案，也是廣大眼科醫(yī)師研究的熱點和重點。臨床上常見的抗VEGF藥物包括阿柏西普、康柏西普和雷珠單抗[4-6]。然而針對新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療，阿柏西普和雷珠單抗的臨床療效對比尚無統(tǒng)一結(jié)論。在此研究中，我們收集了56例行玻璃體腔注藥的新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性患者，對比分析了阿柏西普和雷珠單抗對其臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在2018年1月至2021年12月期間，收集徐州市第三人民醫(yī)院眼科確診為新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性合并黃斑水腫的患者56例56眼，其中男性25例25眼，女性31例31眼，年齡為51～82歲，平均年齡為（58.30±6.90）歲。術(shù)前將患者隨機分為兩組，一組（阿柏西普組）行玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普治療28例28眼，另一組（雷珠單抗組）行玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療28例28眼，分別于術(shù)后1個月、2個月、3個月、6個月隨診復(fù)查，觀察兩組間最佳矯正視力（BCVA）、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度（CSFT）及注藥針數(shù)，并觀察兩組患者6個月內(nèi)有無不良反應(yīng)或嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。兩組患者術(shù)前年齡、性別、眼壓、BCVA及CSFT方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

患者的臨床資料完整，在知情同意書上簽字，所有調(diào)查對象的臨床資料遞交倫理委員會審核并獲得批準(zhǔn)。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn) ①采用眼底熒光血管造影檢查發(fā)現(xiàn)有明確滲漏的脈絡(luò)膜新生血管。②采用光學(xué)相干斷層掃描檢查顯示視網(wǎng)膜色素上皮層的中斷，局部紡錘狀或團狀的邊界清楚的高反射區(qū)域。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有嚴(yán)重心腦血管性疾病及有手術(shù)禁忌證的患者。②既往有抗VEGF藥物手術(shù)史的患者。③不能配合治療或依從性差的患者。

1.4 手術(shù)方法 兩組手術(shù)均由同一名經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)師完成。阿柏西普組：常規(guī)消毒鋪巾，用開瞼器將眼瞼打開，將聚維酮碘稀釋后沖洗結(jié)膜囊，然后用生理鹽水再次沖洗結(jié)膜囊，在手術(shù)顯微鏡下由專用30G注射針頭于顳上方睫狀體平坦部約角膜緣4 mm處（人工晶體眼選擇3.50 mm處）先稍傾斜再垂直眼球中心穿刺進(jìn)入，注射康柏西普0.05 mg，以消毒棉簽輕壓穿刺點，術(shù)畢涂妥布霉素地塞米松眼膏于結(jié)膜囊。

雷珠單抗組手術(shù)過程同阿柏西普組。

1.5 檢測指標(biāo) 所有入選患者在住院后均行全面的眼科檢查，包括BCVA、眼壓、眼底照相、眼底熒光血管造影、光學(xué)相干斷層掃描。眼底熒光血管造影明確脈絡(luò)膜新生血管的滲漏，光學(xué)相干斷層掃描顯示視網(wǎng)膜色素上皮層的中斷，黃斑區(qū)局部紡錘狀或團狀的邊界清楚的高反射區(qū)域，并測量CSFT數(shù)值，測三次取其平均數(shù)值。術(shù)后1個月、2個月、3個月、6個月隨診復(fù)查，觀察兩組間BCVA、CSFT及注藥針數(shù)，并觀察兩組間6個月內(nèi)的有無不良反應(yīng)或嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。BCVA以最小分辨角對數(shù)（minimum resolution angle in logarithm，logMAR）BCVA分析統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前BCVA及CSFT比較 術(shù)前阿柏西普組和雷珠單抗組在BCVA及CSFT方面比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表1、表2。

表1 兩組患者術(shù)前、術(shù)后CSFT比較（μm，）

2.2 兩組患者手術(shù)前后BCVA及CSFT比較 術(shù)后1個月、2個月、3個月、6個月，兩組的BCVA與術(shù)前相比明顯提高，CSFT明顯降低，比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表1、表2。

表2 兩組患者術(shù)前、術(shù)后BCVA比較（LogMAR，）

2.3 兩組患者術(shù)后BCVA及CSFT比較 術(shù)后1個月、2個月、3個月兩組間的BCVA及CSFT比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；術(shù)后6個月，阿柏西普組患者的BCVA優(yōu)于雷珠單抗組，CSFT低于雷珠單抗組，比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表1、表2。

2.4 6個月內(nèi)兩組患者注藥針數(shù)及并發(fā)癥比較 6個月內(nèi)阿柏西普組和雷珠單抗組在注藥針數(shù)方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表3。兩組均無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥如青光眼、玻璃體出血、視網(wǎng)膜裂孔、眼內(nèi)炎及眼球穿孔的發(fā)生。

表3 6個月內(nèi)兩組患者注藥針數(shù)比較（）

3 討論

隨著全球人口增加及老齡化進(jìn)程的加速，眼科致盲眼病日益加重，統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)近40%患者為新生血管性疾病致盲[1]。新生血管性眼病是指視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及各種血管性的病變，包括新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[2]。新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性是AMD常見的一種類型，是一種可嚴(yán)重影響患者中心視力的慢性進(jìn)行性眼部疾患，它可誘發(fā)導(dǎo)致脈絡(luò)膜新生血管形成，故黃斑區(qū)新生血管的異常增生和黃斑水腫為其特征，好發(fā)于老年人，可雙眼同時或先后發(fā)病[1]。黃斑水腫是其最嚴(yán)重及最常見的并發(fā)癥，加之黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管破裂出血，均可導(dǎo)致患者視力的急劇下降甚至失明[2]。研究證實，VEGF被認(rèn)為是目前作用力最為強勁的血管生成因子，是新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性發(fā)生發(fā)展的分子機制，可特異性作用于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮的增生與遷移，導(dǎo)致血管通透性的增加，從而促進(jìn)新生血管的形成[4-9]。

目前針對新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療，如患者表現(xiàn)為中心凹外脈絡(luò)膜新生血管，臨床上可給予局部激光光凝治療，但眼科專家共識認(rèn)為玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物為一線及其主流治療方法[3]。現(xiàn)階段臨床上常見的抗VEGF藥物為阿柏西普、康柏西普和雷珠單抗等[4-6]。近年來，各種抗VEGF藥物的臨床應(yīng)用均取得了滿意的臨床療效。研究發(fā)現(xiàn)，通過玻璃體腔注射抗VEGF藥物，可顯著抑制VEGF水平，遏制VEGF表達(dá)，明顯阻斷新生血管的生長和滲漏，緩解黃斑水腫，可重建視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)，使患者獲得滿意的視力提升。

臨床上針對新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的抗VEGF療法可采用1+PRN或3+PRN方案[7-8]。目前研究發(fā)現(xiàn)，3+PRN相對比于1+PRN方案雖然前期注藥針數(shù)較多，但從長期的臨床統(tǒng)計觀察發(fā)現(xiàn)，3+PRN方案一年和兩年內(nèi)的平均注藥針數(shù)均明顯少于1+PRN方案，說明3+PRN方案強化治療可顯著抑制視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜中的VEGF水平，保持相對較高的摩爾濃度，可持續(xù)發(fā)揮抗VEGF的作用，顯著抑制眼底新生血管的生長或滲漏，減輕黃斑水腫，降低黃斑中心視網(wǎng)膜厚度。故現(xiàn)階段，眼科專家學(xué)者普遍建議采用3+PRN方案治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性[9-10]。而黃斑中心視網(wǎng)膜厚度被認(rèn)為與患者最佳矯正視力密切相關(guān)，換言之，顯著降低黃斑中心視網(wǎng)膜厚度可顯著提高患者BCVA[1]。在臨床上常見的抗VEGF藥物中，阿柏西普是一種重組型融合蛋白，可顯著抑制VEGF-A和B的亞型，并可抑制胎盤生長因子[4,6]。雷珠單抗為單克隆抗體，可使VEGF-A的所有亞型得到特異性的抑制[7]。在大量的臨床論證發(fā)現(xiàn)，阿柏西普和雷珠單抗在新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療上均可獲得良好的療效。然而，阿柏西普和雷珠單抗在治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性方面的療效比較眾說紛紜，目前尚無統(tǒng)一的臨床結(jié)論。Bhandari S等[11-13]在研究發(fā)現(xiàn)雷珠單抗和阿柏西普治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性均顯著有效，臨床效果相似。而潘妹等[14]在對比阿柏西普和雷珠單抗治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性療效的Meta分析發(fā)現(xiàn)，前者在改善CSFT方面較雷珠單抗更有優(yōu)勢和價值。Altunel O等[15-18]研究阿柏西普和雷珠單抗治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性時發(fā)現(xiàn)，前者可顯著降低脈絡(luò)膜毛細(xì)血管網(wǎng)的通透性，減少脈絡(luò)膜新生血管的發(fā)生發(fā)展。再者，Ozkan S等[19-21]發(fā)現(xiàn)對于雷珠單抗治療效果不佳的新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性患者，及早改用阿柏西普也可獲得良好的視力康復(fù)和臨床解剖療效。

在本研究中，我們收集了56例56眼行玻璃體腔注藥的新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性患者，通過觀察術(shù)前及術(shù)后6個月內(nèi)的BCVA和中心黃斑視網(wǎng)膜厚度，并觀察隨診期間的平均注藥針數(shù)及有無嚴(yán)重并發(fā)癥，對比分析阿柏西普和雷珠單抗兩種抗VEGF藥物對新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床療效。術(shù)后隨診期間發(fā)現(xiàn)，兩組患者在術(shù)后1個月即可取得滿意的視力提升，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度明顯下降，黃斑水腫明顯減輕，與術(shù)前的BCVA和中心黃斑視網(wǎng)膜厚度比較均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），進(jìn)一步驗證了抗VEGF藥物對于新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性良好的臨床療效。在術(shù)后2個月及3個月發(fā)現(xiàn)，患者黃斑中心視網(wǎng)膜厚度進(jìn)一步降低，患者最佳矯正視力進(jìn)一步得到改善和提升，但阿柏西普組和雷珠單抗兩組組間比較發(fā)現(xiàn)，其兩組患者最佳矯正視力及黃斑中心視網(wǎng)膜厚度并無明顯差別，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明兩組患者在3個月期間針對年齡相關(guān)性黃斑變性的效果相似。而術(shù)后6個月隨診時發(fā)現(xiàn)，阿柏西普組患者的BCVA更優(yōu)于雷珠單抗組，CSFT更低于雷珠單抗組，比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），說明了阿柏西普有著比雷珠單抗更持久的作用時間，效果更佳。阿柏西普比雷珠單抗有著更高的摩爾濃度，半衰期更為長久，臨床上可更長時間的發(fā)揮抗VEGF的作用。隨診6個月期間發(fā)現(xiàn)，阿柏西普組兩組患者平均注藥針數(shù)為（4.27±0.44）次，雷珠單抗組平均注藥針數(shù)為（4.51±0.53）次，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），說明兩組患者6個月隨診過程中，阿柏西普和雷珠單抗對于年齡相關(guān)性黃斑變性中的新生血管抑制效果相當(dāng)，且密切隨診發(fā)現(xiàn)兩組間均未發(fā)生青光眼、玻璃體出血、視網(wǎng)膜裂孔、眼內(nèi)炎及眼球穿孔不良反應(yīng)，說明此兩種藥物的安全性很高，風(fēng)險均低。

另外，本研究具有一定的局限性。首先，本前瞻性研究收集的樣本量偏小，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)的偏移和誤差；其次，本研究未設(shè)計康柏西普作為對比研究；再次，本研究的隨診時間相對較短，可能需要隨診觀察更長時間進(jìn)一步驗證兩組藥物的長期臨床療效。

綜上所述，玻璃體腔注射阿柏西普和雷珠單抗藥物治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性均可取得滿意的臨床療效，可顯著抑制VEGF水平，提高患者BCVA，降低黃斑區(qū)視網(wǎng)膜中心厚度，改善黃斑區(qū)微結(jié)構(gòu)，阿柏西普較之雷珠單抗有更為持續(xù)的臨床療效，也可作為對雷珠單抗抵抗的新生血管年齡相關(guān)性黃斑變性患者的替代方案。