基于前瞻性隊列研究的Meta分析構建乳腺癌相關淋巴水腫風險預測模型研究

沈傲梅，路潛，符鑫，韋小夏，卞靜如，張麗媛，強萬敏，龐冬

乳腺癌相關淋巴水腫（breast cancer-related lymphedema，BCRL）是乳腺癌患者術后常見的慢性并發癥，發生風險伴隨患者終身［1］。BCRL一旦發生，治療棘手且容易反復發作，給患者的身心健康及經濟狀況帶來諸多負面影響［2］。因此，早期評估和預測BCRL風險，變被動治療為積極預防，最大限度減少BCRL的發生尤為重要。風險預測模型可幫助醫務人員準確、快速地篩查高危人群，實現BCRL的分層預防和管理，同時有助于增強患者疾病認知，提高其對BCRL預防管理依從性［3］。探索和識別BCRL的風險因素一直是國內外研究者關注的重點，盡管已有多項研究建立了BCRL風險預測模型，但目前國內外仍然缺乏統一公認的、適宜臨床推廣應用的BCRL風險預測模型［4］。分析現有相關模型發現，不同預測模型納入的風險因素變量存在差異，且大部分基于橫斷面研究或病例對照研究數據建模，存在樣本量小、缺乏外部驗證等不足［4-7］。因此，本研究基于前瞻性隊列研究的Meta分析，系統分析和評價BCRL危險因素及綜合危險度，擴大模型構建的樣本量，構建具有循證依據的風險預測模型，以期實現BCRL高危人群的精準識別。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、CINAHL、Scopus、Web of Science、Cochrane Library、CENTRAL、中國知網、中國生物醫學數據庫、萬方數據知識服務平臺自建庫至2021年11月發表的有關BCRL危險因素的文章。采用主題詞結合自由詞的方式，檢索語言為中文或英文。同時對納入文獻以及類似文獻的參考文獻進行手工檢索，以補充檢索結果。通過初步檢索并與研究組成員討論不斷修訂檢索詞，中文檢索詞主要包括“乳腺癌、乳癌、乳腺腫瘤、乳房腫瘤、乳腺腫物”“淋巴水腫、上肢水腫、腫脹”“風險因素、危險因素、預測因素、預測變量、影響因素、相關因素”等；英文檢索詞主要包括“breast cancer、breast neoplasm*、breast tumor*、breast tumour*、breast carcinoma”“lymphoedema*、lymphedema*、lymphatic oedema*、lymphatic edema*、oedema*、edema*”“Risk factor*、Risk variable*、predictor*、prediction、prognostic factor*、prognostic variable*、epidemiologic factor*、epidemiologic variable*、relevant factor*、relevant variable*、related factor*、related variable*、contributing factor*”等。PubMed檢索策略見表1。

表1 PubMed檢索策略Table 1 Strategies for searching studies about breast cancer-related lymphedema in databases of PubMed

1.1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究設計：前瞻性隊列研究；（2）研究對象：確診為單側乳腺癌的女性患者；年齡≥18歲；基線及隨訪樣本量均≥50例；（3）暴露：至少報告1項影響BCRL發生的危險因素變量且定義明確；報告多因素校正后的危險因素變量不同組間的效應值，如比值比（OR）、相對危險度（RR）或風險比（HR）及95%置信區間（95%CI）；（4）結局指標：經客觀測量（臂圍測量、生物電阻抗分析法、紅外線容量分析法等）、醫療診斷（電子病歷或記錄）或自我報告等明確判斷為BCRL。排除標準：（1）研究對象存在腫瘤復發或其他部位惡性腫瘤、存在原發性BCRL或繼發性BCRL病史。（2）術后3個月內發生的急性BCRL、隱匿性或亞臨床期BCRL（臂圍變化＜2 cm，體積變化＜3%）。（3）無法獲取全文或重復發表的文獻（選取最新最全的文獻）；信息不完整、數據不全的文獻，如未報告OR/RR/HR及95%CI。（4）會議論文、學位論文、隨機對照試驗（RCT）數據的二次分析、綜述等。

1.1.3 文獻篩選及資料提取 由2名經過系統培訓的研究者分別獨立篩選文獻并交叉核對。采用EndNote文獻管理軟件進行軟件和手工去重后，閱讀題目和摘要進行初篩，然后追溯全文復篩。由1名研究者按預先制定數據提取表提取文獻信息，另外2名研究者核對。提取內容主要包括文獻基本信息、研究對象基本特征、水腫測量方法及診斷標準、多因素校正后的危險因素及效應指標等。文獻篩選及資料提取過程中如有分歧，協商解決或咨詢第三位研究者。

1.1.4 質量評價 由3名研究者分別獨立進行質量評價。采用Cochrane協作網推薦的紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［8］，該量表包括研究人群的選擇、組間可比性及暴露的測量三方面共8個條目，滿分為9分，≥7分為高質量，4～6分為中等質量，＜4分為低質量［9］。質量評價過程中的分歧由3名研究者共同討論并達成一致意見。

1.2 模型構建 將Meta分析得到的危險因素作為自變量，將BCRL的發生率作為因變量構建Logistic回歸預測模型。以Meta分析中對應危險因素合并后的綜合危險度OR/RR值的自然對數計算模型中各危險因素的回歸系數β，計算公式為β=ln（OR）［10］。常數項α為BCRL發生率與未發生率比值的自然對數：α=ln［P/（1-P）］。基于Logistic回歸模型的BCRL風險預測模型為：Logit（P）=ln［P/（1-P）］=α+β1X1+β2X2+β3X3+...+βnXn，Xn表示第 n 個危險因素，βn表示第n個危險因素的回歸系數。為方便臨床應用，基于BCRL風險預測模型建立風險評分模型：對于Logistic評分模型，賦分方式為：當存在某個危險因素時，將該危險因素變量的回歸系數βn乘以10，然后四舍五入取整數，即賦分為整數化的10βn，反之，不存在該危險因素時，賦分為0；Additive評分模型的建立以OR/RR值為基礎，存在某危險因素時，該變量賦分為整數化的OR/RR值，參照變量賦分為1，BCRL的發生概率即為所有危險因素的評分之和［11］。

1.3 模型驗證 選擇課題組前期研究中于2017年4月至2018年12月在北京大學人民醫院乳腺中心招募的486例乳腺癌術后患者為模型驗證集。研究對象納入標準：（1）女性；（2）≥18周歲；（3）意識清楚、無認知功能及溝通障礙；（4）自愿參與研究。排除標準：（1）研究招募時正在接受放療或化療者；（2）雙側乳腺癌患者；（3）乳腺癌復發、轉移者，或合并其他部位惡性腫瘤；（4）有心/腎源性、營養不良性水腫癥狀的患者；（5）上肢手術或受傷史的患者；（6）無法配合臂圍測量者。采用問卷調查結合查閱病歷的形式收集資料，采用上臂連周徑測量法，即采用無彈性卷尺從手掌正中、肘部、腕橫紋開始每間隔4 cm至腋根部進行測量。將任意一點兩側臂圍差值≥2 cm作為BCRL的判斷標準［12］。本研究模型驗證部分的研究數據采集在開展前已經通過北京大學生物醫學倫理委員會審批，倫理批號IRB00001052-15073。

1.4 統計學方法 采用Stata 17.0軟件進行Meta分析。為保證結果的穩定性，僅保留納入研究數量＞5篇的危險因素。采用Q檢驗和I2統計量判斷納入研究間的異質性。采用隨機效應模型計算各危險因素的綜合危險度及95%CI。對非正態數據進行Logit轉換。對納入研究數量＞10篇的危險因素，采用Egger's回歸分析法評價發表偏倚。

模型驗證的數據分析采用SPSS 26.0和R 4.1.3軟件，采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評價模型的預測能力及最佳截斷值。AUC＜0.7表示模型的診斷價值較低，AUC為0.7～0.9表示診斷價值中等，AUC＞0.9表示模型的診斷價值較高［13］。取約登指數最大時的分值為最佳截斷值，計算模型的靈敏度和特異度。采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評價評分系統的準確度。采用rmda包進行決策曲線分析（decision curve analysis，DCA），評價模型的臨床實用性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選 數據庫初檢獲得文獻3 612篇，追蹤參考文獻獲取73篇，剔重后剩余1 867篇。經標題及摘要篩選后剩余406篇追溯全文，全文閱讀后最終納入49篇文獻［5，14-61］，文獻質量均較高（NOS評分≥7分）。文獻篩選流程見圖1。納入研究基本特征及質量評價結果見表2、3。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of study selection

表2 納入研究基本特征Table 2 Characteristics of included studies

（續表2）

表3 納入文獻質量評價結果（分）Table 3 Quality appraisal results of included studies

2.2 Meta分析結果 49項研究中報告次數＞5次且Meta分析合并效應量結果具有顯著性的危險因素共5個，分別為：體質指數（BMI）、乳腺手術類型、腋窩手術類型、放療、術后并發癥（P＜0.05）。Egger's檢驗結果顯示，BMI、乳腺手術類型、腋窩手術類型及放療均不存在發表偏倚（P＞0.05）。Meta分析及異質性檢驗結果見表4。同時Meta分析中，49項研究報告了BCRL的發生率（5.0%～58.4%），合并效應量結果顯示，BCRL發生率為20.6%〔95%CI（17.9%，23.3%）〕。

表4 BCRL風險因素的Meta分析及異質性檢驗結果Table 4 Meta-analysis and heterogeneity test of risk factors for breast cancer-related lymphedema

2.3 風險預測模型的構建 最終構建的Logistic風險預測模型為：Logit（P）=-1.349+0.575X1+0.278X2+1.118X3+0.482X4+0.864X5，X1、X2……X5分別為 BMI、乳腺手術類型、腋窩手術類型、放療、術后并發癥。Logistic及Additive風險預測模型總分分別為0～34、5～11分，詳見表5。

表5 Logistic和Additive評分模型（分）Table 5 Logistic and Additive risk scoring models for breast cancerrelated lymphedema

2.4 風險預測模型的驗證 模型驗證的486例乳腺癌術后患者中，共131例（26.95%）發生BCRL。Logistic及Additive風險預測模型的AUC分別為0.748〔95%CI（0.701，0.794）〕、0.737〔95%CI（0.691，0.784）〕（圖2）。Logistic風險預測模型的最佳截斷值為18分（總分0～34分），靈敏度為81.7%，特異度為43.1%；Additive風險預測模型的最佳截斷值為8.5分（總分5～11分），靈敏度為80.9%，特異度為42.8%。Hosmer-Lemeshow檢驗分別為8.796（P=0.185）、1.158（P=0.763），模型擬合良好。DCA顯示，當閾值概率為20%～30%時，基于Meta分析的Logistic風險預測模型具有較高的凈獲益，但閾值概率范圍較窄，臨床實用性有待進一步驗證（圖3）。

圖2 BCRL Logistic及Additive評分模型的ROC曲線Figure 2 ROC curves of Logistic and Additive risk scoring models for breast cancer-related lymphedema

圖3 BCRL Logistic評分模型的決策曲線Figure 3 Decision curve of Logistic risk prediction model for breast cancer-related lymphedema

3 討論

3.1 關注BCRL的可干預風險因素 本研究基于49項前瞻性隊列研究對BCRL風險因素進行了Meta分析，共確定5個危險因素，除BMI，其他均為疾病及治療相關因素，包括乳腺手術類型、腋窩手術類型、放療以及術后并發癥，這些因素已經在多項研究中得到證實［62］。以上疾病及治療相關因素常難以改變或干預，提示臨床醫務人員在乳腺癌患者選擇治療方案時，應充分告知治療獲益及潛在并發癥風險，提高其對風險的認知及對術后并發癥（如BCRL）預防管理的重視程度［63］。

在探究BCRL風險因素時，重點關注其中的可干預變量能夠為BCRL的風險管理提供更多有效的線索。近期研究也逐漸關注規律鍛煉情況、體力活動水平等可控變量對BCRL的預測作用［64］。本研究結顯示，BMI≥30 kg/m2的患者水腫風險會增加0.78倍左右。BMI是BCRL風險因素的這一結論已被多項研究證實［65-66］，并且也是本研究發現的唯一可干預變量。但其機制目前尚不明確，一般認為，過多的脂肪組織會增加淋巴液的產生，擠壓淋巴管，甚至造成淋巴管內皮損傷［7，67］。同時，肥胖也會增加術后感染、傷后愈合延遲等并發癥的發生風險，進一步誘發BCRL［65］。TSAI等［7］對4項減重干預的RCT進行Meta分析，結果尚未發現水腫狀況的顯著改善，僅其中2項小樣本研究支持體質量管理對減輕水腫程度的效果，未來仍需開展更多臨床試驗來評估體質量控制對BCRL的管理，尤其是預防作用。但考慮到體質量管理對患者疾病預后的益處，醫務人員仍應通過提供健康教育、飲食-鍛煉指導等［68］，幫助患者合理控制體質量。

3.2 風險預測模型促進BCRL的分層級預防管理 本研究通過合并多項前瞻性隊列研究，擴大樣本量，提高了研究對象的代表性，能夠確保風險預測模型中各危險因素綜合危險度的可靠性。并進一步將風險預測模型以Logistic及Additive評分模型的形式呈現，ROC曲線提示兩個風險評分模型具有同等的預測效能，預測準確度分別為 74.8% 和 73.7%，與 LIU 等［69］、MARTíNEZJAIMEZ 等［70］模型的預測準確度相似，略低于李惠萍等［11］、KWAN 等［71］、WANG 等［5］的模型。DCA 結果顯示，模型能夠給患者帶來凈獲益的閾值概率的范圍較窄，原因可能為基于Meta分析結果模擬建模對變量綜合危險度的估計存在偏差、研究數量限制了部分潛在預測變量的納入、橫斷面數據影響模型驗證的效果等。提示本模型對BCRL風險預測具有一定的臨床應用價值，但模型的實用性還需進一步驗證和提升。此外，研究顯示，在乳腺癌患者中開展BCRL前瞻性監測項目可有效降低BCRL發生率［72］。國外研究者呼吁將BCRL前瞻性監測納入乳腺癌護理路徑中，但目前其推廣實施仍然有限。2017年，鄭思娣［73］率先在國內開展了前瞻性監測相關研究，但并未發現對BCRL預防的效果，可能與該研究隨訪期較短（僅為3個月），而BCRL較多發生在術后3個月以上有關。考慮到醫療資源有限的現狀，建議應依據風險評估開展BCRL的分層級預防管理，針對患者的風險等級明確相應的隨訪監測頻率及預防管理策略，以最大限度地提高BCRL預防管理的效率。結合本研究構建的風險評分模型，可依據Logistic評分模型≥18分（總分0～34分）或Additive評分模型≥8.5分（總分5～11分），篩選BCRL的高危人群，并將風險評估納入乳腺癌術后常規護理中。但基于循證證據的BCRL的分層預防管理策略還有待開發。

3.3 本研究的局限性 雖然本研究基于大樣本循證醫學數據的合并，克服了單項研究的偏倚，但由于是對原始研究的二次分析，仍存在一些不足：首先，Meta分析納入研究的異質性略高，可能原因包括不同研究間水腫測量方法和診斷標準不同、隨訪時間長短差異、不同研究校正的混雜因素有所差異等；其次，本研究采用橫斷面研究數據進行模型驗證，未來應在大樣本前瞻性數據中進一步驗證和優化模型性能。

本研究通過Meta分析對BCRL危險因素進行定量綜合，明確了BCRL發生的危險因素，包括BMI、乳腺手術類型、腋窩手術類型、放療、術后并發癥。并結合Logistic回歸模型分別構建了Logistic和Additive風險評分模型，劃分風險等級。雖然模型的預測效能有待進一步提升和優化，但仍然具有一定的臨床應用和推廣價值，能夠為BCRL的風險評估提供科學、有效的工具，促進分層分級管理的落實，提高BCRL預防管理效率。

作者貢獻：沈傲梅負責研究設計、文獻檢索、篩選、評價、資料提取分析及原稿寫作；符鑫、韋小夏、卞靜如、張麗媛負責文獻檢索、篩選、評價、資料提取及數據分析；路潛、強萬敏、龐冬負責研究設計及方法、論文審閱及修訂；所有作者確認論文終稿。

本文無利益沖突。