免疫檢查點抑制劑相關內分泌不良反應的發生及處理：一項單中心真實世界研究

常俊佩，陳露，吳通，趙曉麗，段方方，劉丹娜，孔天東*

隨著ICIs上市時間的延長以及使用患者的增多，發現其對各系統均可能產生影響，導致免疫相關性不良反應（irAEs）［8］。irAEs與化療產生的毒副作用不同，其通常需要及時發現和處理，否則易導致嚴重不良事件。而內分泌系統irAEs則較為常見，主要包括甲狀腺功能異常（甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎等）、垂體功能障礙（中樞性甲狀腺功能減退、中樞性腎上腺功能減退、低促性腺激素引起的性腺功能減退等）；而原發性腎上腺功能減退、高鈣血癥、1型糖尿病和甲狀旁腺功能減退等則比較罕見［9-10］。截至目前，CTLA-4單抗國內僅有一種產品上市，為百時美施貴寶公司的伊匹木單抗；PD-L1單抗已上市的有3種，阿特珠單抗、度伐利尤單抗和恩沃利單抗；而PD-1單抗國內上市較多，包括帕博利珠單抗和納武利尤單抗、信迪利單抗等。雖然上市品種及廠家較多，但內分泌系統irAEs的發病機制相同，均為自身反應性T細胞、自身抗體和細胞因子等多種途徑共同導致［11］，而內分泌腺體血供豐富，能增加上述機制的敏感性，從而成為較常受累的靶點之一［12］。基于既往隨機對照試驗（RCT）研究的ICIs相關內分泌不良反應文獻報道差異較大，為1%～20%［13-18］，且有些不良反應不易確診，但后果嚴重。為了觀察真實世界中ICIs相關內分泌不良反應的發生情況及處理措施和流程，本研究回顧性分析了鄭州市第三人民醫院近3年進行ICIs治療的患者免疫相關內分泌不良反應的發生及處理，為臨床提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 回顧性分析2019年1月至2022年3月在鄭州市第三人民醫院使用ICIs治療的204例實體瘤患者的臨床資料。納入標準：（1）均有明確的組織學或細胞學結果；（2）病例資料完整或可電話（微信）隨訪到；（3）免疫治療前均無內分泌系統疾病（包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、糖尿病、垂體炎等）；（4）基線血常規、肝腎功能、甲狀腺功能、血糖水平均在參考范圍內；（5）首次免疫治療前無副瘤綜合征；（6）至少行1周期免疫治療。本研究已通過鄭州市第三人民醫院倫理委員會批準（2022-06-013-A05）。

1.2 體力狀況評估 本研究采用美國東部腫瘤協作組（ECOG）制訂的簡化活動狀態評分表（PS）評價患者體力狀況［19］。將腫瘤患者活動狀態分為0～5分，0分：活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1分：能自由走動及從事輕體力活動，但不能從事較重的體力活動；2分：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3分：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4分：臥床不起，生活不能自理；5分：死亡。

1.3 ICIs相關內分泌不良反應的診斷及分級標準 ICIs相關內分泌不良反應包括甲狀腺功能異常（甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、甲狀腺炎等）、急性垂體炎（可導致垂體功能減退）、原發性腎上腺皮質功能減退、1型糖尿病、甲狀旁腺功能亢進和甲狀旁腺功能減退等［8-9］。不良反應診斷及分級標準依據美國國家癌癥研究所（NCI）建立的不良事件通用評價標準（CTCAE 5.0）［20］和中國臨床腫瘤學會（CSCO）發布的《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南-2021》［21］。ICIs相關內分泌不良反應分級標準見表1。

表1 ICIs相關內分泌不良反應分級標準Table 1 Grading criteria for ICIs-related endocrinologic adverse reactions

1.3.1 甲狀腺功能亢進 甲狀腺功能亢進由體內甲狀腺激素水平過高所致［22］。ICIs治療期間，如果出現無法解釋的心悸、出汗、進食增多，體質量減少等癥狀，血清游離甲狀腺素（FT4）或總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）升高，合并促甲狀腺激素（TSH）正常或降低可確診；同時需要完善基線檢查包括：TSH、FT4、TT3和總甲狀腺素（TTs）［21-22］。

1.3.2 甲狀腺功能減退 甲狀腺功能減退因甲狀腺產生甲狀腺激素過少所致［22］。ICIs治療期間，如果出現無法解釋的乏力、體質量增加、毛發脫落、畏寒、便秘、抑郁等，合并TSH增高、FT4降低可確診；同時需要完善基線檢查包括：TSH、FT4、TT3和 TTs［21-22］。

1.3.3 垂體炎 ICIs治療期間，如果患者出現無法解釋的持續頭痛、視覺障礙，需立即評估是否合并垂體炎［21］。顱腦磁共振成像（MRI），主要表現為垂體腫脹或增大、垂體柄增厚、鞍區上凸或腺體信號不均勻強化等；同時需要完善基線檢查，包括促腎上腺皮質激素（ACTH）、TSH、FT4、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、TTs、促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、睪酮、泌乳素等［22］。

1.3.4 1型糖尿病 1型糖尿病又稱自身免疫性糖尿病，是由自身反應性T細胞介導的胰腺β細胞破壞引起的。表現為多尿、多飲、體質量減輕、惡心或嘔吐的發生，血糖升高，部分人以酮癥酸中毒就診［22］。如果患者既往無糖尿病病史，在ICIs治療期間，出現前述癥狀，且空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L，則可確診。

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1.3.5 原發性腎上腺皮質功能減退 在ICIs治療期間，如果患者出現無法解釋的虛弱、疲乏、厭食、惡心、腹瀉或肌肉關節痛等癥狀，則考慮原發性腎上腺皮質功能減退可能，進一步檢查皮質醇、ACTH等可確診。

1.3.6 甲狀旁腺功能減退 甲狀旁腺激素（PTH）分泌減少和/或效應不足所致的一組臨床癥候群，常表現為肌肉痙攣、手足搐搦的反復發作，Trousseau征和Chovstek征陽性［22］。在ICIs治療期間，如果患者出現無法解釋的上述癥狀，則考慮甲狀旁腺功能減退可能，進一步檢查若血清PTH下降、血鈣下降、血磷上升則可確診。

1.3.7 甲狀旁腺功能亢進 甲狀旁腺功能亢進指PTH產生過多，可導致高鈣血癥［22］。患者在ICIs治療期間出現高鈣血癥相關臨床表現，排除骨轉移引起，同時血清PTH升高，血鈣升高可確診。

1.4 隨訪 隨訪截至2022-03-01，以門診復查或住院的形式隨訪相關實驗室檢查指標及影像學檢查，隨訪率100%。

1.5 統計學方法 本研究采用Excel表統計各項指標，非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，計數資料以相對數表示。

2 結果

2.1 臨床病理特征 204例實體瘤患者中男139例、女65例，中位年齡65.4（8.0，88.4）歲。PS評分以1分為主（46.1%）；實體瘤種類以非小細胞肺癌為主（43.1%）；治療藥物以信迪利單抗為主（47.1%），其次為卡瑞利珠單抗（42.6%）。治療模式：單藥使用20例（9.8%），免疫聯合化療67例（32.8%），免疫聯合靶向藥物117例（57.4%）；靶向藥物均為抗血管生成藥物，包括安羅替尼、侖伐替尼、貝伐珠單抗、阿昔替尼等，見表2。

表2 204例患者臨床病理特征〔n（%）〕Table 2 Clinicopathological features of 204 patients

2.2 ICIs相關內分泌不良反應發生情況 在204例患者用藥過程中，共12例患者出現ICIs相關內分泌不良反應。其中9例（4.4%）為甲狀腺功能減退（1例Ⅰ級，7例Ⅱ級，1例Ⅲ級），1例（0.5%）為甲狀腺功能亢進（Ⅰ級），1例（0.5%）為1型糖尿病（Ⅳ級），1例（0.5%）為腎上腺皮質功能減退（Ⅲ級）。9例甲狀腺功能減退均與PD-1單抗使用有關，包括聯合化療3例，聯合靶向藥物4例，單藥使用2例，中位發生時間為自第1次免疫藥物治療后7（6，10）周；甲狀腺功能亢進為PD-1單抗單藥使用，發生時間為自免疫治療后9周；1型糖尿病為PD-1單抗聯合化療，發生時間為自免疫治療后6周；腎上腺皮質功能減退為PD-1單抗聯合靶向藥物，發生時間為自免疫治療后7周，見表3。

表3 12例ICIs相關內分泌不良反應患者臨床資料Table 3 Clinical Information of the 12 cases of ICIs-related endocrinologic adverse reactions

2.3 ICIs相關內分泌不良反應癥狀及處理措施 9例甲狀腺功能減退患者主要癥狀為：疲乏、食欲減退、惡心、活動減少等。所有甲狀腺功能減退患者經過補充甲狀腺激素替代治療后，癥狀均有不同程度改善，FT3、FT4均恢復正常，不影響后續繼續使用ICIs治療。1例甲狀腺功能亢進患者無明顯癥狀，未給予抗甲狀腺藥物，繼續后續ICIs治療。

11號患者（ICIs相關1型糖尿病），女，67歲，于2021-09-22確診左肺小細胞肺癌肝轉移、多發椎體轉移、腦轉移廣泛期，初始給予依托泊苷+順鉑（EP）+安羅替尼+派安普利單抗治療，2周期后（第6周）達部分緩解（PR）。于首次免疫治療第6周出現無誘因惡心、嘔吐、乏力、間斷意識不清等癥狀，經完善檢查，空腹血糖 31.50 mmol/L（參考范圍：3.89～6.11 mmol/L），尿酮體3+，糖化血紅蛋白6.3%（4.0%～6.0%），抗胰島素抗體（AIA）、胰島細胞抗體（ICA）、谷氨酸脫羧酶抗體（GAD antibody）均陰性。患者既往無糖尿病病史，經多學科會診，確診為ICIs相關糖尿病酮癥酸中毒（DKA）。在內分泌科醫生指導下，規律使用胰島素及對癥處理后癥狀好轉。目前降糖藥為30R胰島素，繼續原方案及免疫治療藥物，病情穩定。

12號患者（ICIs相關腎上腺皮質功能減退），男，62歲，于2020年7月確診左肺鱗癌晚期，驅動基因陰性，經放化療后給予度伐利尤單抗維持治療3周期后（第7周）出現疲乏明顯、倦怠、無力、心律失常，進一步檢查甲狀腺功能正常，晨起皮質醇為0.866 μg/dl、下午皮質醇為 0.627 μg/dl（參考范圍：7～9 μg/dl），經多學科會診，診斷為繼發性腎上腺皮質功能減退癥，排除其他因素，與ICIs相關。給予潑尼松+美托洛爾糾正后緩解，后續繼續使用ICIs。

2.4 ICIs相關內分泌不良反應處理流程 ICIs治療期間，如果出現了相應內分泌系統或器官癥狀表現，需要引起重視，進一步評估是否是ICIs相關性不良反應，因其初始癥狀并無特異性，尤其是垂體炎、腎上腺功能減退等很難早期確診，必要時要及時進行多學科會診，并由內分泌科醫生參與。其詳細的評估及處理流程見圖1。

圖1 ICIs相關內分泌不良反應處理流程圖Figure 1 Management flow chart of ICIs-related endocrinologic adverse reactions

3 討論

近年來，ICIs已成為治療腫瘤的重要手段。免疫檢查點是表達于T淋巴細胞表面的小分子，在維持免疫穩態和自我耐受以及調節免疫反應的持續時間和幅度方面發揮著重要作用［23］。ICIs是針對免疫檢查點開發的抑制性藥物，能阻斷免疫檢查點，激活T細胞功能來殺滅腫瘤細胞［24］。然而，ICIs由于其作用機制，在控制腫瘤生長的同時，還能改變免疫耐受，增加自身抗原介導的不良反應發生［25］。這些不良反應被稱為irAEs。除皮膚和消化系統外，內分泌系統也是容易受影響的系統之一。內分泌系統irAEs包括垂體炎、甲狀腺功能障礙、甲狀旁腺功能障礙、1型糖尿病和原發性腎上腺皮質功能減退等［26］。如果不能及時發現和治療，內分泌系統irAEs可能會危及生命。

一項大型薈萃分析顯示ICIs相關甲狀腺功能減退的預測發生率為6.6%，而甲狀腺功能亢進為2.9%，甲狀腺功能減退發生率明顯高于甲狀腺功能亢進［26］。既往研究顯示雙免（PD-1+伊匹木單抗）聯合使用導致的甲狀腺功能紊亂發生率（13.2%）明顯高于單藥方案［15，26］，而單藥PD-1單抗、PD-L1單抗以及伊匹木單抗之間甲狀腺功能紊亂發生率相似，為3%～9%，無明顯差異［27］。本研究回顧分析了ICIs相關內分泌不良反應的發生情況，結果顯示最常見的不良反應為甲狀腺功能異常，共10例，總發生率為4.9%。其中甲狀腺功能減退占比最高，為9例，總發生率為4.4%；甲狀腺功能亢進僅1例（0.5%），與上述研究相似。本研究結果顯示，ICIs相關甲狀腺功能紊亂包括聯合化療3例，聯合靶向藥物4例，單藥使用3例，由于發生率太低，相互之間并未觀察到明顯差異。本研究還觀察到甲狀腺功能異常的患者多為Ⅰ～Ⅱ級，在充分補充甲狀腺素或調整甲狀腺激素水平后，不影響后續ICIs治療。

本研究還發現個別患者出現少見的ICIs相關內分泌不良反應，包括1型糖尿病、腎上腺皮質功能減退各1例（0.5%）。ICIs相關糖尿病很少見，缺乏大規模隊列研究，多為個案報道，目前回顧性分析顯示ICIs相關糖尿病發生率為0.9%～1.9%［28-29］。幾乎所有的ICIs相關糖尿病與PD-1單抗相關［30］，CTLA-4引起僅有2例報道［31］，其中位發生時間為藥物治療后13～504 d，以前6個月最易發生［32］。本研究1例患者PD-1單抗治療后第6周（2周期后）開始出現嚴重的DKA后急診入院，與既往文獻報道76%的ICIs相關糖尿病會出現DKA或以DKA為主要表現的結論一致［28，33］。ICIs相關糖尿病多為永久性，不能通過使用糖皮質激素逆轉破壞的胰島細胞［34］，因此不建議使用糖皮質激素［35］，大多數患者需要終身使用胰島素替代治療。至于積極治療后好轉的情況下，是否能重啟免疫治療，目前尚有爭議［36］。本研究該例患者為腫瘤晚期，經多學科評估后，認為在胰島素支持下再發生DKA風險不大，免疫治療仍能受益，后重啟免疫治療至今，未再發生嚴重irAEs，目前腫瘤穩定。

ICIs相關腎上腺皮質功能減退是罕見的irAEs，目前報道的發生率為0.8%～2.0%［37］，是藥物誘發自身免疫性腎上腺炎導致。由于發病率很低及隨訪時間短，尚無明確高危因素及流行病學特征。ICIs單藥治療可能發生在幾個月后，聯合治療可能提前出現［38］。本例患者為使用PD-1單抗聯合靶向藥物治療后7周出現Ⅲ級腎上腺皮質功能減退，經糖皮質激素替代治療后皮質醇正常，繼續給予ICIs治療。

綜上，本研究回顧了ICIs相關內分泌不良反應的發生情況及治療過程，并結合文獻總結了各不良反應的處理流程，為臨床提供參考。ICIs相關內分泌不良反應發生率很低，難以進行大規模的隊列研究，尤其是糖尿病、腎上腺皮質功能減退等文獻來源多為個案報道。但隨著ICIs類藥物在腫瘤治療中的大量廣泛使用，ICIs相關內分泌不良反應需要腫瘤科醫生、內分泌科醫生以及臨床藥師的廣泛參與，而隨著臨床和研究數據的不斷累積，對ICIs相關內分泌不良反應的處理和管理流程也會不斷優化。

作者貢獻：常俊佩負責文章撰寫；陳露、趙曉麗、段方方負責收集臨床資料；吳通負責統計學指導；劉丹娜負責藥學指導；孔天東負責腫瘤相關問題指導及研究協調，并對論文負責。

本文無利益沖突。