兒童肺炎支原體腦炎的臨床特征及預后不良危險因素分析

薛婧如，孫素真

肺炎支原體腦炎（MPIE）是肺炎支原體（MP）感染引起的最常見的中樞神經系統疾病，發病以兒童為主，約占兒童腦炎的6%［1］。MPIE的致病機制尚不清楚，臨床表現缺乏特異性，20%～64%的患兒出現神經系統功能障礙、癲癇持續狀態和嚴重的神經后遺癥［2］。實驗室診斷MP感染存在局限性，其培養的周期長，血清抗體的產生存在滯后性，腦脊液的聚合酶鏈式反應（PCR）檢出MP陽性率低且陰性者不能排除，不利于急性期病因診斷。MPIE患者神經后遺癥發生率高，其嚴重性及病死率較病毒性腦炎、細菌性腦炎高出7倍［3］，因此盡早識別MPIE并了解預后相關危險因素，給予積極治療至關重要。本研究分析了MPIE患兒的臨床特點及輔助檢查資料，探討兒童MPIE預后不良的獨立危險因素，以提高臨床醫生對兒童MPIE及其預后的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2020年1月至2022年6月在河北省兒童醫院神經內科住院治療的MPIE患兒101例為研究對象。納入標準：（1）28 d＜年齡≤18周歲；（2）符合2013年《國際腦炎聯盟共識聲明》中腦炎的診斷標準［4］；（3）基于BITNUN等［5］提出MPIE的診斷標準，首先確診為腦炎，其次尋找MP感染的病原學證據，屬于MPIE診斷分層中臨床診斷、擬診或疑診中的任意一項。排除標準：（1）細菌、病毒及真菌等其他病原體所致的中樞神經系統感染；（2）其他病因導致的中樞神經系統疾??；（3）臨床資料不全。本研究已獲得河北省兒童醫院醫學倫理委員會的審核批準（倫理審查編號：202103），患兒監護人對本研究知曉，并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 腦炎診斷標準 主要標準（必備條件）：持續精神狀態改變（精神行為異常、意識水平下降、性格改變）超過24 h，排除其他原因引起的腦?。ㄈ绱x性或中毒性腦病等）。次要標準（需滿足≥2條）：（1）發熱（體溫≥38℃）；（2）新出現癲癇發作，不完全歸因于已存在的癲癇；（3）局灶性神經系統癥狀；（4）腦脊液白細胞計數（WBC）≥5×106/L；（5）符合腦炎的影像學異常；（6）符合腦炎的腦電圖異常。

1.2.2 MPIE分層診斷標準 臨床診斷：（1）腦脊液培養和/或PCR檢出MP；（2）咽分泌物培養和/或PCR檢出MP，同時有MP感染的血清學證據（血清抗體水平在急性期與恢復期比較呈現至少4倍變化和/或抗體亞型轉換）；符合其中1條即可診斷。擬診斷：（1）腦脊液的MP培養和PCR均陰性伴MP感染的血清學證據，且排除其他病原體感染；（2）咽分泌物MP培養或PCR陽性，不伴MP感染的血清學證據；符合其中1條即可診斷。疑似診斷：腦脊液或咽分泌物MP的培養和PCR均為陰性，伴MP感染血清學證據，并確定至少1種其他病原體感染。

1.3 研究方法 收集患兒的一般資料（包括性別、年齡、發病季節、起病形式）、臨床癥狀及體征、血清MP抗體檢查〔包括血清肺炎支原體-免疫球蛋白M（MP-IgM）抗體、MP抗體滴度〕、腦脊液檢查（包括腦脊液常規和生化、腦脊液MP檢測、免疫性腦炎及脫髓鞘相關抗體檢測）、腦電圖檢查、影像學檢查、免疫學檢查及治療情況等資料，分析兒童MPIE的臨床特征。

1.4 預后評估 患兒出院時采用格拉斯哥預后評分（GOS）［6］評估其預后。GOS評分標準：1級表示死亡，2級表示植物狀態，3級表示嚴重殘疾，4級表示輕度殘疾，日常的學習生活可獨立，5級表示恢復良好，能正常生活學習及社交；4～5級為預后良好，1～3級為預后不良。根據GOS分級，將101例MPIE患兒分為預后良好組73例和預后不良組28例。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。采用多因素Logistic回歸分析探討兒童MPIE預后不良的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兒童MPIE的臨床特征分析 兒童MPIE預后良好率為72.3%（73/101），預后不良率為27.7%（28/101）；28例預后不良患兒中死亡2例，其余患兒有不同程度的癲癇發作、意識障礙、認知或運動障礙等神經后遺癥。

2.1.1 一般資料 101例MPIE患兒中男58例、女43例，平均年齡（6.5±2.9）歲；年齡分布以學齡期患兒為主，≥7歲48例（47.5%），嬰幼兒占比最低為19例（18.8%）。兒童MPIE全年均可發病，冬春季（12月至次年1—5月）發病60例（40.6%），夏秋季（6—11月）發病41例（59.4%），發病時間分布如圖1所示。75.2%患兒在起病1周內達到病情高峰，急性（≤7 d）起病76例（75.2%），亞急性（＞7 d）起病25例（24.8%）。

圖1 MPIE患兒的發病時間分布Figure 1 Onset time distribution of mycoplasma pneumoniae encephalitis in children

2.1.2 臨床癥狀及體征 最常見的癥狀是發熱，其次為頭痛，部分患兒有胃腸道癥狀，以神經系統功能障礙（肢體感覺異常、走路不穩、偏癱或言語不清）為首發癥狀占37.6%（38/101），42.6%（43/101）的患兒在病程中始終未出現呼吸道癥狀；26.7%（27/101）的患兒出現精神行為異常，以煩躁、譫妄等興奮性癥狀為主；言語障礙（22.8%）和運動障礙（20.8%）等局灶性神經系統功能障礙較多見，34.7%（35/101）的患兒有意識障礙，少部分有認知障礙（9.9%）和近期記憶力下降（3.0%）；出現癲癇發作32例，以全面性發作為主要表現，46.9%（15/32）的患兒出現癲癇持續狀態，其中33.3%（5/15）發展為難治性癲癇持續狀態；肌力及肌張力異常占20.8%（21/101），其他癥狀詳見圖2。

圖2 MPIE患兒的臨床癥狀及體征分析Figure 2 Analysis of clinical symptoms and signs in children with mycoplasma pneumoniae encephalitis

2.1.3 腦脊液檢查 腦脊液常規：腦脊液檢查結果異常率為72.3%（73/101），主要為WBC升高和腦脊液蛋白含量輕度增加。腦脊液MP檢測：根據神經系統癥狀出現時間，將101例MPIE患兒分為早發型腦炎（入院7 d內出現神經癥狀）82例和晚發型腦炎（入院7 d后出現神經癥狀）19例；早發型腦炎患兒腦脊液肺炎支原體-聚合酶鏈式反應（MP-PCR）陽性20例（24.4%）、血清MP-IgM抗體陽性65例（79.3%），晚發型腦炎患兒腦脊液MP-PCR陽性7例（36.8%）、血清MP-IgM抗體陽性13例（68.4%），早發型腦炎和晚發型腦炎患兒MP-PCR陽性率、血清MP-IgM抗體陽性率比較，差異無統計學意義（χ2=1.221、0.507，P＞0.05）。免疫性腦炎及脫髓鞘相關抗體檢測：部分患兒完善免疫性腦炎相關抗體檢測，腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體陽性3例，血清抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體陽性5例，其中2例合并腦脊液MOG抗體，尚未發現NMDAR抗體和MOG抗體同時存在的患者；腦脊液抗神經節苷脂GD1b-IgG抗體陽性者1例，3例血清神經節苷脂抗體陽性（分別為GM1-IgM，GM2-IgM，GD1b-IgM合并GQ1b-IgM）。

2.1.4 腦電圖檢查 腦電圖結果異常者69例（68.3%，其中慢波59例），癲癇樣放電26例（25.7%，表現為棘波、棘慢波18例，局灶性電發作7例，暴發-抑制1例）。

2.1.5 影像學檢查 顱腦磁共振成像（MRI）異常改變者45例（44.6%），表現為片狀或條帶狀的單發或多發的長T1、長T2信號，部分伴有炎性脫髓鞘，以丘腦、胼胝體等處異常信號為主要表現，大腦皮質及深部腦灰質有不同程度的受累，見圖3。

圖3 MPIE患兒顱腦MRI異常部位分析Figure 3 Analysis of abnormal brain MRI regions in children with mycoplasma pneumoniae encephalitis

2.1.6 治療情況 入院后除靜脈滴注阿奇霉素抗感染外，部分患兒給予糖皮質激素治療（大劑量甲潑尼龍10～20 mg·kg-1·d-1突擊治療 29例，小劑量甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1治療 9 例），丙種球蛋白 1 g·kg-1·d-1治療44例，糖皮質激素聯合丙種球蛋白免疫調節治療33例；血漿置換2例；8例患兒因呼吸困難行氣管插管治療。

2.2 兩組MPIE患兒臨床資料比較 兩組MPIE患兒性別、年齡、發病季節、起病形式、發熱、呼吸道癥狀、腦膜刺激征陽性、血清MP-IgM抗體陽性、MP抗體滴度、腦脊液單核細胞計數、腦脊液蛋白、糖及乳酸含量、腦脊液MP的PCR陽性、抗病毒治療情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組MPIE患兒精神行為異常、意識障礙、局灶性神經系統功能障礙、癲癇發作、癲癇持續狀態、肌力及肌張力異常、病理征陽性、腦脊液WBC計數、腦電圖異常、頭顱MRI異常、糖皮質激素治療、丙種球蛋白治療情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組MPIE患兒臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between mycoplasma pneumoniae encephalitis children with favourble and unfavourble prognosis

入院后部分MPIE患兒完善淋巴細胞亞群及免疫球蛋白水平測定。兩組MPIE患兒的T淋巴細胞亞群和免疫球蛋白計數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2、3。

表2 MPIE患兒急性T淋巴細胞亞群比較（±s，%）Table 2 Comparison of T-lymphocyte subsets during the acute phase of mycoplasma pneumoniae encephalitis in children with favourble and unfavourble prognosis

表2 MPIE患兒急性T淋巴細胞亞群比較（±s，%）Table 2 Comparison of T-lymphocyte subsets during the acute phase of mycoplasma pneumoniae encephalitis in children with favourble and unfavourble prognosis

淋巴細胞 CD4/CD8預后良好組 51 66.77±11.28 33.80±8.82 26.34±11.89 1.49±0.61預后不良組 22 63.18±11.86 32.53±8.58 23.87±8.56 1.50±0.55 t值 -1.229 -0.567 -0.878 0.051 P值 0.223 0.572 0.383 0.959組別 例數 總T淋巴細胞 CD4+T CD8+T淋巴細胞

表3 MPIE患兒免疫球蛋白水平比較（±s，g/L）Table 3 Comparison of immunoglobulin levels in children with mycoplasma pneumoniae encephalitis

表3 MPIE患兒免疫球蛋白水平比較（±s，g/L）Table 3 Comparison of immunoglobulin levels in children with mycoplasma pneumoniae encephalitis

組別 例數 IgA IgM IgG預后良好組 67 1.30±0.56 1.34±0.42 11.37±4.57預后不良組 27 1.35±0.84 1.26±0.49 11.26±5.30 t值 0.287 0.851 -0.104 P值 0.775 0.397 0.918

2.3 兒童MPIE預后不良危險因素的多因素Logistic回歸分析 以兒童MPIE預后情況（賦值：預后良好=0，預后不良=1）為因變量，以2.2中差異有統計學意義的指標精神行為異常（賦值：否=0，是=1）、意識障礙（賦值：否=0，是=1）、局灶性神經系統功能障礙（賦值：否=0，是=1）、癲癇發作（賦值：否=0，是=1）、癲癇持續狀態（賦值：否=0，是=1）、肌力及肌張力異常（賦值：否=0，是=1）、病理征陽性（賦值：否=0，是=1）、腦脊液WBC（賦值：實測值）、腦電圖異常（賦值：否=0，是=1）、顱腦MRI異常（賦值：否=0，是=1）、糖皮質激素治療（賦值：否=0，是=1）、丙種球蛋白治療（賦值：否=0，是=1）為自變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，局灶性神經系統功能障礙、癲癇持續狀態、腦電圖異常、顱腦MRI異常和需糖皮質激素治療是兒童MPIE預后不良的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 兒童MPIE預后不良危險因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the risk factors for unfavourble prognosis in children with mycoplasma pneumoniae encephalitis

3 討論

MP感染可引起多器官系統受損，兒童MP感染出現中樞神經系統損害的比例為2.60%～9.06%［7］，以MPIE占比最高［8］，臨床表現存在高度異質性，18%～64%的患兒遺留嚴重的神經系統后遺癥［3］。在MP感染暴發期間健康兒童鼻咽部可攜帶MP-DNA，此外腦脊液PCR陰性者不能排除。

從性別、年齡、季節分布來看，研究表明MP感染陽性率與年齡密切相關，嬰幼兒常表現為輕癥或亞臨床感染，隨著年齡的增長，MP感染率明顯增加［9］，關于性別分布上是否存在差異，報道不一。本研究顯示學齡期兒童占比最高，嬰幼兒占比最少，男女間發病無統計學意義。這表明學齡前期和學齡期兒童高度暴露在人群中，容易受到呼吸道感染，導致MPIE發病隨著MP感染率的增加而升高。近年報道MP感染年齡有所提前，而且年齡越小血腦屏障的發育越不完善，MPIE的發病高峰年齡是否隨之變化仍需大樣本研究［10］。本研究結果顯示冬春季MPIE發病率較高，與我國北方地區MP感染流行規律相一致［11］。這與不同地區氣溫、濕度影響MP感染流行曲線有關，導致MPIE發病呈現明顯的季節分布特點。

本研究結果顯示，大多數患兒為急性起病，臨床癥狀以發熱最為常見，42.6%的患兒始終無呼吸道感染的癥狀，患兒除有感染中毒癥狀外，表現不同程度的神經系統功能障礙，與病毒性腦炎癥狀相似［12］。31.7%的MPIE患兒出現癲癇發作，其中46.9%呈現癲癇持續狀態，33.3%癲癇持續狀態發展為難治性癲癇持續狀態，預后不良組的癲癇發作占比達50.0%，明顯高于預后良好組。多因素Logistic回歸分析顯示，局灶性神經系統功能障礙和癲癇持續狀態可增加預后不良發生的風險。國外研究表明40%～50%的MPIE患兒出現癲癇發作，其中半數以上表現為癲癇持續狀態，反復癲癇發作和癲癇持續狀態是腦炎后癲癇的危險因素［2］，MPIE早期癲癇發作的患兒發生腦炎后癲癇的發病率遠高于病毒性腦炎和細菌性腦膜炎患者，通常有較高的死亡率［13］。LEE等［14］發現出現神經系統功能障礙的MPIE患者發生腦炎后癲癇的風險增加28倍。因此在遇到兒童癲癇持續狀態時需警惕MPIE的可能，積極治療可改善患者的預后［15］。

入院后的輔助檢查中，腦脊液檢查結果異常者占72.3%，表現為腦脊液WBC增多，以腦脊液單核細胞計數增多為主，腦脊液蛋白含量正常或稍升高，腦脊液糖含量大致正常，與DAXBOECK等［16］報道基本相似。CHRISTIE等［8］通過檢測111例伴MP感染的腦炎患兒的腦脊液顯示MP檢出率僅2%，類似研究均表明腦脊液的MP陽性率較低［17-18］，本研究MPIE患兒腦脊液MP-PCR陽性率為26.7%，說明免疫介導的致病機制較直接侵襲更為常見。AL-ZAIDY等［19］研究發現早發型腦炎患者腦脊液的MP陽性率高于晚發型腦炎患者，提示早發型腦炎是MP直接侵襲腦組織，晚發型腦炎為MP感染后免疫介導機制。本研究結果顯示，腦脊液的MP-PCR陽性率在早發型腦炎和晚發型腦炎患兒中無統計學差異，這可能由于患兒起病隱匿或家長對發病時間判斷的偏倚使得前驅癥狀持續時間被低估或高估所致。

本研究結果顯示，大多數患兒存在腦細胞功能異常，腦電圖異常率達68.3%，以局灶性或彌漫性慢波為主要表現，部分伴癲癇樣放電，在預后不良組腦電圖異常率高達92.9%，腦電圖異常是預后不良的危險因素。顱腦MRI異常改變的患兒占44.6%，表現為大腦皮質及深部腦組織單發或多發的長T1、長T2信號，部分伴炎性脫髓鞘，顱腦MRI異常改變可顯著增加預后不良發生的風險，與吳革菲等［20］研究基本一致。腦電圖和顱腦MRI的異常改變可定性或定量反映腦組織受損的程度，在疾病初期腦細胞功能紊亂，腦電圖可有效評估病情，隨著病情進展顱腦MRI可直觀顯示病灶的位置及腦組織受累的范圍，異常信號改變越明顯或病灶的多發均顯著增加后遺癥的發生率和病死率，有助于評估患者的預后［7］。

從免疫學指標來看，本研究中部分患兒體內存在T淋巴細胞亞群紊亂，預后良好組與預后不良組T淋巴細胞計數比較無明顯差異。陳芳等［21］報道MPIE患兒的細胞免疫水平高于單純的MP感染患者和自身免疫性腦炎患者，目前關于MPIE免疫學指標的研究較少，尚需進一步研究。在體液免疫方面，本研究中大多數患兒免疫球蛋白水平處于參考范圍。有學者認為MP感染的兒童免疫球蛋白水平顯著高于正常兒童，病情越重者升高越顯著［22］，本研究與其不符，這可能是MPIE患兒大多為急性起病且抗體的產生存在滯后性所致。

感染是自身免疫性腦炎（AE）的重要原因之一，感染繼發AE普遍共識是病毒性腦炎在3個月的時間窗內，患者新出現精神行為異常、認知障礙或舞蹈病等典型AE表現或原有癥狀惡化，早期抗病毒治療無效或癥狀復發等均考慮感染后繼發AE，即使AE相關抗體陰性者也不能完全排除［23］；而單純皰疹病毒腦炎繼發AE者常共存NMDAR抗體［24］，推測是感染導致NMDAR抗原決定簇的暴露或分子模擬。本研究中3名擬診MPIE患兒腦脊液抗NMDAR抗體陽性，表現為典型的發病-緩解-再發病的雙相特點，少數患兒體內還可檢測到抗糖脂、神經節苷脂及MOG抗體，與BONAGIRI等［25］的報道一致。蔡曉唐等［26］報道約1/2的抗NMDAR腦炎的患兒伴血清MP-IgM陽性，由此提示MP感染后可能誘發或加重兒童抗NMDAR腦炎。關于治療方面，除給予大環內酯類等抗MP的藥物外，可結合病情適當選擇丙種球蛋白、糖皮質激素以及血漿置換［27-28］。本研究中部分患兒加用糖皮質激素治療，而且多因素Logistic回歸分析顯示給予糖皮質激素治療患兒預后不良的HR達12.441，進一步證明體內存在免疫機制介導的MPIE患兒常預后不佳。理論上糖皮質激素有增加病原體復制風險而加重感染，目前關于其療效及劑量仍存爭議［29］，但有研究表明及早應用免疫調節劑在改善臨床癥狀、縮短病程方面較單純抗感染效果更顯著，有益于患者的預后［30］，也有學者認為糖皮質激素治療與預后無明顯相關性［31］。MPIE繼發AE有哪些特征，具體機制是什么，早期給予激素等免疫治療能否預防AE的發生，不同分層診斷的患者發生AE的傾向及概率和雙相病程對預后的影響仍待研究。

綜上，兒童MPIE發病與自身免疫功能、感染引起的免疫紊亂有關，其臨床特征缺乏特異性，預后和局灶神經功能缺損、癲癇持續狀態、腦電圖或影像學異常表現及需糖皮質激素治療有關，根據現有診斷標準早期診斷并識別預后相關因素，對于指導治療、改善預后和減少神經系統后遺癥的發生至關重要。此外MPIE繼發AE的機制、臨床特征是否與經典AE存在區別，雙相病程是否影響患兒的遠期預后以及早期激素治療能否降低繼發AE的風險和最佳劑量仍需論證，可進行大規模調查研究，建立預測模型，探究MP感染、MPIE與AE的相關性，以早期識別繼發AE患者，為MPIE患者的診斷、治療和預后提供理論支持。

作者貢獻：薛婧如負責資料的收集和整理，進行統計學分析并繪制圖表，負責論文的構思和撰寫；孫素真提出研究思路，負責論文的修訂、質量控制及審校，對論文整體負責。

本文無利益沖突。