重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的睡眠結(jié)構(gòu)障礙的相關(guān)性分析

吳鋒 張曉瑩 胡兵

摘要?目的：探討重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者的睡眠結(jié)構(gòu)及呼出氣一氧化氮（FeNO）與涎液化糖鏈抗原（KL-6）水平的相關(guān)性。方法：選取2022年6月至2023年6月江蘇省南通市第二人民醫(yī)院耳鼻喉科收治的OSAHS住院患者60例作為觀察組，選取同期到我院健康體檢者60例為對(duì)照組。比較2組患者睡眠結(jié)構(gòu)及FeNO與KL-6的相關(guān)性。結(jié)果：2組總睡眠時(shí)間、睡眠潛伏期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但睡眠效率、快速眼動(dòng)睡眠期（REM）睡眠、REM睡眠潛伏期優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）升高，最低血氧飽和度（LSaO₂）降低（P<0.05）。觀察組KL-6、FeNO水平高于對(duì)照組（P<0.05）。經(jīng)Pearson相關(guān)系數(shù)分析，OSAHS患者FeNO與BMI、AHI、KL-6呈正相關(guān)，與LSaO₂呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論：重度OSAHS患者的睡眠結(jié)構(gòu)嚴(yán)重紊亂，F(xiàn)eNO、KL-6水平均明顯升高，且呈正相關(guān)，能夠用于臨床評(píng)估OSAHS病情嚴(yán)重程度，在臨床可推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞?阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；涎液化糖鏈抗原；呼出氣一氧化氮；睡眠結(jié)構(gòu)

Correlation Analysis of Sleep Structural Disorders in Patients with Severe Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome

WU Feng，ZHANG Xiaoying，HU Bing

（Otolaryngology Department，Second People′s Hospital of Nantong City，Jiangsu Province，Nantong 226002，China）

Abstract?Objective：To investigate the correlation between sleep structure and exhaled nitric oxide（FeNO） level and salivary liquefied glycoantigen（KL-6） in patients with severe obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS）.Methods：Sixty patients with OSAHS in the Otolaryngology Department of the Second People′s Hospital of Nantong City，Jiangsu Province from June 2022 to June 2023 were selected as the observation group，and 60 healthy patients from our hospital during the same period were selected as the control group.The correlation of sleep structure with FeNO and KL-6 in 2 groups was compared.Results：The sleep indexes of the observation group were significantly different from those of the control group，and the sleep efficiency was significantly lower，and there was statistical significance between rapid eye movement sleep（REM） and REM sleep latency（P<0.05）.Body mass index（BMI） and apnea hypopnea index（AHI） of the two groups were higher in the observation group than in the control group，but lower in the observation group of minimum blood oxygen saturation（LSaO₂），and the comparison between the two groups was statistically significant（P<0.05）.Comparing the two groups of KL-6 and FeNO indexes，it was found that the observation group was higher，and the difference was significant（P<0.05）.Pearson correlation analysis of indicators in the two groups proved that the FeNO index level in OSAHS patients was closely positively correlated with BMI，AHI and KL-6 indicators，and closely negatively correlated with LSaO₂.Conclusion：The sleep structure of patients with severe OSAHS is seriously disturbed，and FeNO，KL-6 levels are significantly increased with positive correlation，which can be used for clinical assessment of the severity of OSAHS and can be popularized in clinical application.

Keywords?Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome；Salivary glycogenic liquefaction；Exhaled nitric oxide； Sleep structure

中圖分類號(hào)：R338.63；R766.3；R446.1??文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2023.11.004

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome，OSAHS）在臨床作為人體系統(tǒng)多器官損傷所致的多發(fā)病、常見病之一，主要表現(xiàn)為患者夜間易打鼾，呼吸窒息覺醒，日間易困，睡眠次數(shù)增加，無法長時(shí)間集中注意力。在多項(xiàng)臨床研究中，認(rèn)為OSAHS有累及身體多器官的可能，包括神經(jīng)、心血管、代謝系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等^［1］。既往臨床研究結(jié)果證明，由于患者睡眠期間出現(xiàn)間歇、反復(fù)低氧血癥，可能提高機(jī)體氧化應(yīng)激水平和炎癥反應(yīng)，且高活性產(chǎn)物也會(huì)進(jìn)一步參與疾病病理的發(fā)展過程^［2］。近年來OSAHS的臨床發(fā)病率逐年遞增，流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，該病發(fā)病率基本在2%～4%^［3］。呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測目前在臨床已廣泛應(yīng)用，是氣道炎癥反應(yīng)的重要檢查指標(biāo)之一。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，在體內(nèi)一氧化氮（NO）由L-精氨酸經(jīng)一氧化氮合成酶（eNOS）催化合成，根據(jù)具體部位和呼氣流速，F(xiàn)eNO可劃分為鼻腔呼吸氣、上氣道呼出氣、肺泡呼出氣3種，分別代表鼻腔、上氣道、肺泡的炎癥水平^［4］。臨床FeNO作為評(píng)價(jià)OSAHS患者氣道局部炎癥的重要指標(biāo)，能夠根據(jù)所獲不同時(shí)間段的FeNO水平，用于分析OSAHS氣道炎癥^［5］。涎液化糖鏈抗原（KL-6）為人體肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞表面抗原，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)時(shí)，患者肺泡內(nèi)皮細(xì)胞受損，機(jī)體的KL-6水平即發(fā)生變化。而目前對(duì)于OSAHS患者FeNO與KL-6相關(guān)性的臨床研究成果較少。基于此，本研究探討OSAHS患者的睡眠結(jié)構(gòu)及FeHO與KL-6水平的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2022年6月至2023年6月江蘇省南通市第二人民醫(yī)院耳鼻喉科收治的OSAHS住院患者60例作為觀察組，同期到我院健康體檢者60例作為對(duì)照組。觀察組中女10例，男50例，年齡41～76歲，平均年齡（46.9±4.2）歲；對(duì)照組中女11例，男49例，年齡42～78歲，平均年齡（47.1±4.1）歲。2組臨床基線資料均衡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）所有納入本研究患者均經(jīng)臨床確診符合OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)^［6］；2）年齡均在18歲以上；3）臨床資料齊全；4）對(duì)研究知情同意，獲我院倫理委員會(huì)審批通過。

1.3?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）或神志不清；2）內(nèi)分泌系統(tǒng)及嚴(yán)重心肝腎系統(tǒng)疾病；3）研究期間復(fù)用其他對(duì)睡眠影響的藥物；4）中途退出研究者。

1.4?研究方法?1）FeNO檢測。參照文獻(xiàn)^［7］中FeNO檢測方法，使用專用FeNO監(jiān)測儀，指導(dǎo)患者在舒適坐姿狀態(tài)下，身體保持平靜的正常呼吸，檢查過程中醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)受試者手握手柄，盡可能呼出原本存在肺內(nèi)的氣體，然后在口唇周圍部位使用一次性無菌過濾器抵住，嘴巴吸入2～3 s過濾后的空氣進(jìn)入肺部，然后按照50 mL/s均勻呼吸流速，重復(fù)完成2次呼吸，每次呼氣維持時(shí)長4～5 s，記錄2組結(jié)果。2）KL-6檢測。采集外周靜脈血4 mL，靜置于正常室溫，使用PSB300離心機(jī)（鹽城市凱特實(shí)驗(yàn)儀器有限公司），設(shè)置轉(zhuǎn)速3 000 r/min，10 min離心取血清置-20 ℃冰箱中待測。使用配套試劑按照酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清KL-6。3）睡眠監(jiān)測。進(jìn)行睡眠監(jiān)測之前，詳細(xì)收集患者基礎(chǔ)信息，包括身高、體質(zhì)量、性別、年齡等，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。在多導(dǎo)睡眠監(jiān)測前1天，禁止服用催眠藥劑，禁飲咖啡濃茶等影響睡眠的飲品和藥物。受試者進(jìn)行夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測時(shí)長均在7 h以上，使用監(jiān)測設(shè)備（由Allengers Medical Systems生產(chǎn)的32通道多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀Virgo SL）觀察記錄最低血氧飽和度（LSaO₂）和呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）。根據(jù)患者的AHI進(jìn)行OSAHS嚴(yán)重度分級(jí)，分別為輕度、中度、重度^［8］。AHI分級(jí)：5～15次/h為輕度，15～30次/h為中度，30次/h以上為重度。

1.5?觀察指標(biāo)?1）睡眠結(jié)構(gòu)；2）BMI、AHI、LSaO₂、KL-6、FeNO水平；3）FeNO和KL-6的相關(guān)性分析。

2?結(jié)果

2.1?2組患者睡眠結(jié)構(gòu)比較?2組患者睡眠結(jié)構(gòu)中，總睡眠時(shí)間、睡眠潛伏期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但睡眠效率、快速眼動(dòng)睡眠期（REM）睡眠、REM睡眠潛伏期優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2?2組患者BMI、AHI、LSaO₂比較?與對(duì)照組比較，觀察組BMI、AHI水平明顯更高，LSaO₂則明顯更低（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患者睡眠前、后FeNO及KL-6水平比較???觀察組睡眠前、后FeNO及KL-6水平均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者FeNO與BMI、AHI、KL-6相關(guān)性?經(jīng)Pearson相關(guān)系數(shù)分析，F(xiàn)eNO與BMI、AHI、KL-6呈正相關(guān)，與LSaO₂水平呈負(fù)相關(guān)。見表4。

3?討論

OASHS為臨床常見多發(fā)病癥，對(duì)人體各系統(tǒng)器官可產(chǎn)生不可避免的潛在危害，應(yīng)引起臨床充分重視。OASHS患者在夜間睡眠狀態(tài)下，由于上呼吸氣道狹窄所致反復(fù)塌陷，患者的睡眠狀態(tài)極差，嚴(yán)重時(shí)可能由于通氣量不足發(fā)生呼吸驟停的情況，此外患者還會(huì)伴隨睡眠打鼾，導(dǎo)致低氧血癥多次反復(fù)地出現(xiàn)，表現(xiàn)在白天精力不足無法集中注意力，犯困嗜睡，睡眠頻次增加，記憶力明顯下降，而這些都成為腦血管病、高血壓等疾病的高危因素。由于OSAHS患者在夜晚睡眠時(shí)的呼吸氣道狹窄不暢，低氧血癥反復(fù)發(fā)作，再加上慢性氧灌注為機(jī)體的氣道炎癥反應(yīng)創(chuàng)造條件，釋放大量炎癥介質(zhì)損傷人體誘發(fā)系統(tǒng)疾病。

KL-6最初發(fā)現(xiàn)于肺腺癌相關(guān)病理研究中，氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致人體肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷，作為糖蛋白抗原，KL-6表達(dá)則會(huì)明顯增高。由于肺泡上皮和內(nèi)皮功能受損，血管通透性增加，KL-6滲入血液，導(dǎo)致外周血中KL-6水平表達(dá)增高。本研究結(jié)果表明，觀察組FeNO、KL-6表達(dá)高于對(duì)照組，與文獻(xiàn)^［9］報(bào)道一致，可能是由于OSAHS患者在夜間睡眠狀態(tài)下，機(jī)體缺氧再加之氧合灌注造成肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞受損，肺泡內(nèi)上皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷，上皮細(xì)胞滲透性增加，相應(yīng)導(dǎo)致KL-6滲入血液內(nèi)而增加其表達(dá)水平^［6］。氨基酸分析發(fā)現(xiàn)在KL-6內(nèi)包含丙氨酸、脯氨酸、蘇氨酸各種成分，其中最高含量當(dāng)屬脯氨酸，糖分析則包含唾液酸、中性糖、氨基糖，最高含量的是N-乙酰神經(jīng)氨酸。KL-6有一唾液酸化糖鏈內(nèi)含串聯(lián)重復(fù)序列中20個(gè)氨基酸殘基，形成于肺支氣管上皮細(xì)胞，由表面二硫鍵形成覆液，在以往免疫組織化學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)KL-6水平可以用于臨床肺泡上皮細(xì)胞的破壞及再生指標(biāo)之一。

人體內(nèi)NO主要經(jīng)氣道上皮細(xì)胞、肺泡的表面細(xì)胞及其周圍炎癥細(xì)胞所致，分子量不大，整體結(jié)構(gòu)比較簡化。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性NO存在于呼氣內(nèi)，且此結(jié)論經(jīng)其他文獻(xiàn)進(jìn)一步得到證實(shí)，認(rèn)為NO參與了氣道炎癥反應(yīng)病理進(jìn)展過程，對(duì)于臨床檢查氣道疾病意義重大，例如對(duì)支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等患者可以檢測FeNO，根據(jù)FeNO水平用于疾病的臨床診斷，這對(duì)提高患者的預(yù)后隨訪效果有重要意義^［7］。FeNO具有氣道炎癥反應(yīng)高靈敏性優(yōu)勢的同時(shí)，臨床檢測操作十分簡便，對(duì)患者而言屬于無創(chuàng)檢查，所以接受度較高，得到了廣泛應(yīng)用。以往臨床報(bào)道證實(shí)KL-6作為肺癌早期診斷標(biāo)志物之一^［8］，隨著逐漸推廣用于間質(zhì)性病變?cè)\斷，有研究發(fā)現(xiàn)KL-6在人體正常生理狀態(tài)下，機(jī)體的外周血循環(huán)內(nèi)KL-6表達(dá)水平不高，一旦機(jī)體處于病理發(fā)展?fàn)顟B(tài)，在產(chǎn)生氧化應(yīng)激及肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞受損情況下，KL-6表達(dá)水平則明顯增高，據(jù)此原理證實(shí)了KL-6用于OSAHS患者的診斷價(jià)值。

通過對(duì)人體進(jìn)行呼吸道炎癥檢測，觀察FeNO水平變化的特異性與敏感度較高，經(jīng)過Pearson相關(guān)系數(shù)分析，OSAHS患者FeNO水平與BMI、AHI及KL-6水平呈正相關(guān)，與LSaO₂呈負(fù)相關(guān)。重度OSAHS患者KL-6、FeNO水平與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，說明OSAHS患者是由于夜間缺氧導(dǎo)致肺部氧化應(yīng)激損傷，最終Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞受損引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，重度OSAHS患者FeNO水平較對(duì)照組明顯更高（P<0.05），與以往文獻(xiàn)基本一致^［9］。OSAHS患者在夜間睡眠過程中，由于呼吸暫停所致的間斷性缺氧，機(jī)體呼吸道細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)而受損，導(dǎo)致FeNO水平增高明顯。有研究報(bào)道采用無創(chuàng)呼吸機(jī)持續(xù)正壓通氣治療OSAHS患者后，結(jié)果患者的FeNO水平與AHI呈正相關(guān)，隨其下降而下降，與LSaO₂則呈負(fù)相關(guān)，隨其上升而下降。這一結(jié)論也進(jìn)一步推證了FeNO和OSAHS疾病進(jìn)展的相關(guān)性。

其次，OSAHS患者在機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中造成大量活性氧產(chǎn)生，體內(nèi)的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)也顯著增加，這些都進(jìn)一步加大了人體非細(xì)胞組織Ⅱ型肺泡的上皮受損，降低上皮細(xì)胞活性蛋白質(zhì)表達(dá)。正常情況下的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞在合成過程中，對(duì)人體肺部的周期性呼吸牽張力十分依賴，但是如果接受非正常狀態(tài)下的過度牽張，就很有可能造成反作用情況。

綜上所述，重度OSAHS患者的睡眠結(jié)構(gòu)嚴(yán)重紊亂，F(xiàn)eNO和L-6水平均明顯升高，F(xiàn)eNO與KL-6水平呈正相關(guān)，可用于臨床OSAHS病情嚴(yán)重程度的評(píng)估，可在臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突聲明：無。

參考文獻(xiàn)

［1］孫睿.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血、尿亞硝酸鹽含量的變化及其與肺動(dòng)脈壓的相關(guān)性［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2018，13（19）：43-44.

［2］彭易坤.重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血漿一氧化氮與內(nèi)皮素-1水平測定的意義［J］.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2014，35（4）：556-559.

［3］何鳳棣，關(guān)英，宋貴芳，等.哮喘慢阻肺重疊綜合征患者FeNO水平變化及其與炎癥因子，肺功能的相關(guān)性研究［J］.川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2022，37（10）：1268-1271.

［4］沈宏華，許軼明，張音，等.慢性阻塞性肺疾病-阻塞性睡眠呼吸暫停重疊綜合征的研究進(jìn)展［J］.內(nèi)科，2023，18（2）：111-116.

［5］陳震，姜嵩，周琦，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者認(rèn)知功能改變與血清HIF-1α和VEGF的相關(guān)性分析［J］.江西醫(yī)藥，2022，57（9）：1110-1112，1116.

［6］許琰，羅熒荃，楊宇.胰島素樣生長因子1水平變化與阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者認(rèn)知功能的相關(guān)性［J］.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2007，11（32）：6358-6361.

［7］巫翠華，蔡安季，杜秀芳，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者呼出氣冷凝液中內(nèi)皮素-1水平及臨床意義研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17（29）：3446-3449.

［8］王越.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清腫瘤壞死因子-α，白細(xì)胞介素-6水平的檢測及臨床意義［J］.世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志，2022，9（1）：155-157.

［9］WU ZH，TANG Y，NIU X，et al.The role of nitric oxide（NO） levels in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome：a meta-analysis［J］.Sleep and Breathing，2021，25（1）：9-16.

作者簡介：吳鋒（1980.03—），男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：耳鼻咽喉科，E-mail：wufeng8003@126.com