換血療法對膽紅素腦病患兒神經(jīng)行為發(fā)育的影響*

吳丹，張曉梅，張文娟，陳俊龍，劉燕,蔣國雄

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 新生兒科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020)

膽紅素腦病是新生兒常見疾病，病因是血清白蛋白結(jié)合能力不足、血腦屏障發(fā)育未成熟或破壞，高水平的血清游離膽紅素進(jìn)入腦內(nèi)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦區(qū)受損[1]。膽紅素腦病新生兒初期臨床癥狀為嗜睡、拒乳等，隨著疾病進(jìn)展可表現(xiàn)為抽搐、運(yùn)動障礙及牙釉質(zhì)發(fā)育異常等。研究表明，膽紅素能夠進(jìn)入新生兒腦組織中，對基底神經(jīng)節(jié)、海馬體、下丘腦神經(jīng)元及小腦神經(jīng)元等神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，影響患兒神經(jīng)智力發(fā)育[2]。膽紅素腦病患兒存在行為及智力發(fā)育不全，我國早教專家鮑秀蘭教授制定篩查標(biāo)準(zhǔn)能夠?qū)π律鷥荷窠?jīng)行為具有較好的評估價值，可作為新生兒科常規(guī)篩查，對早期神經(jīng)功能發(fā)育損傷的治療及預(yù)防具有重要作用[3]。換血療法是目前治療新生兒高膽紅素的有效方法，能夠有效降低患兒血液中未結(jié)合的膽紅素，部分學(xué)者認(rèn)為換血療法治療新生兒膽紅素腦病效果較好，但也有部分學(xué)者認(rèn)為換血療法存在一定弊端、屬于一種高風(fēng)險的有創(chuàng)性操作、是否對患兒預(yù)后產(chǎn)生影響還需要進(jìn)一步深入研究[4-5]。因此，本研究對86例膽紅素腦病患兒給予常規(guī)治療及換血療法干預(yù)，觀察其對患兒神經(jīng)行為發(fā)育的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月—2020年12月新生兒科收治的膽紅素腦病(警告期)患兒86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《新生兒黃疸診療原則的專家共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)血膽紅素≥340 μmol/L;(3)經(jīng)影像核磁共振檢測確診為膽紅素腦病;(4)無早產(chǎn)兒;(5)病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱腦出血、感染、敗血癥及代謝異常導(dǎo)致的神經(jīng)行為發(fā)育障礙等疾病;(2)合并先天性智力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病;(3)貧血及血小板缺少癥;(4)參與其他臨床項目研究者;(5)未堅持治療自動退出者。86例患兒按隨機(jī)數(shù)字法均分對照組和觀察組，收集患兒性別、胎齡、日齡、平均體質(zhì)量及病因等基線資料，患兒監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書，對膽紅素腦病患兒可能出現(xiàn)的嚴(yán)重后遺癥危害性均進(jìn)行充分告知，本研究獲內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會倫理審批(審批號2022-074)。

1.2 治療方法

1.2.1常規(guī)治療 對照組采用藍(lán)光照射常規(guī)治療，使用寧波戴維醫(yī)療器械廠生產(chǎn)LED冷光源藍(lán)光照射儀，160支LED燈珠共按532排、安裝在患兒兩側(cè)，患兒在輻射臺中間，帶眼罩，用小尿巾包住會陰部，暴露皮膚，2 h翻1次身，治療期間充足補(bǔ)充維生素B2(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，H42021974)，口服枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒(北京韓美藥品有限公司 S20020037)，配方奶粉喂養(yǎng)，保證酸堿平衡。

1.2.2換血療法 觀察組采用外周動靜脈同步自動換血療法，選擇橈動脈為抽血途徑、頭皮靜脈為輸血途徑，換血總量為150～180 mL/kg，輸血及抽血劑量相差<3 mL/kg，換血速度為65 mL/(kg·h)，換血時間控制在1.5～2.0 h，每換血100 mL后給予10%的葡萄糖酸鈣1 mL，換血過程中密切觀察患兒生命體征變化；換血完畢后，6～12 h監(jiān)測血清膽紅素水平，根據(jù)患兒病情改變及時調(diào)整治療方案。治療時間持續(xù)至黃疸消退，總膽紅素<150 μmoL/L。對可能存在腦損傷的患兒采用靜脈滴注療苯巴比妥3 d、1 g/(kg·d)，口服白蛋白5 d，5 mg/(kg·d)，3次/ d，對患兒進(jìn)行止痙攣處理，并改善腦代謝、營養(yǎng)腦神經(jīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1血清指標(biāo)檢測 干預(yù)前及干預(yù)后24 h時，分別抽取患兒靜脈血2 mL，采用上海TD6B臺式低速離心機(jī)分離血清，3 000 r/min 10 min(離心半徑為10 cm)，采用CM800-全自動生化分析儀檢測血清中總膽紅素(total bilirubin，TBil)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)、結(jié)合膽紅素(bind bilirubin，DBIL)及血漿白蛋白，計算膽紅素/血漿白蛋白比值(bilirubin/albumin ratio，B/A)。

1.3.2全身運(yùn)動(GMs) 質(zhì)量評估 干預(yù)前和干預(yù)后12個月時，采用GMs評估法分別評估兩組患兒在非干擾狀態(tài)下自發(fā)的全身運(yùn)動是否正常。扭動運(yùn)動階段評估：扭動運(yùn)動正常者歸納為正常(N+)，而單調(diào)性、痙攣性同步及混亂性者歸納為異常(N-)。不安運(yùn)動階段評估：不安運(yùn)動正常者歸納為正常(F+)，不安運(yùn)動缺乏或異常性不安運(yùn)動者歸納為異常(F-)。

1.3.3嬰兒運(yùn)動能力測試(TIMP) 干預(yù)前及干預(yù)后24 h時，采用TIMP標(biāo)準(zhǔn)第5版評估兩組患兒的嬰兒運(yùn)動能力。TIMP評估在25～29 ℃室溫下進(jìn)行，患兒穿著盡量少，以利于其活動及評估者的觀察；每次評估均在同樣硬度適中的支撐平面上進(jìn)行，評估時采用TIMP建議的標(biāo)準(zhǔn)化工具。為了得到可靠的結(jié)果，患兒均處于安靜覺醒期或者活動覺醒期，而處于深睡期、淺睡期或哭泣期的患兒則暫停評估。每次TIMP評估均由2名經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師進(jìn)行，并對評估過程進(jìn)行錄像，然后討論獲得受試者每一個項目的得分、再累加得原始分。評分方法：原始分為0～142分，由42個項目(13項觀察項目和29項引出項目)評分相加所得；13項觀察項目中，嬰兒出現(xiàn)相應(yīng)項目的表現(xiàn)即得1分、如果沒有出現(xiàn)則為0分；29項引出項目的評分范圍為0～6分，引出項目最多可做3次，記錄最好的1次結(jié)果。

1.3.4神經(jīng)行為發(fā)育測定 干預(yù)前和干預(yù)后第12個月時，采用Gesell嬰幼兒發(fā)育檢查量表測定兩組患兒神經(jīng)行為發(fā)育情況。Gesell發(fā)育量表主要評價中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，識別神經(jīng)肌肉或感覺系統(tǒng)是否有缺陷，發(fā)現(xiàn)存在的可以治療的發(fā)育異常，量表由大運(yùn)動、精細(xì)動作、適應(yīng)能力、語言及交往5個維度組成，每項分值高于86分以上為正常，小于85分為異常，得分越高提示神經(jīng)功能越良好[7]。

1.3.552項神經(jīng)運(yùn)動發(fā)育檢查 干預(yù)前和干預(yù)后12個月時，采用52項神經(jīng)運(yùn)動發(fā)育檢查量表對兩組患兒神經(jīng)運(yùn)動發(fā)育情況進(jìn)行評估，量表包括頭圍、社會相互作用、被動肌張力、運(yùn)動活動及反射幾個方面。評分標(biāo)準(zhǔn)：0分為正常，1分為中度異常，2分為重度異常，所有神經(jīng)運(yùn)動檢查項目中若出現(xiàn)1項異常則表明嬰兒的神經(jīng)運(yùn)動狀態(tài)異常。

1.3.6不良反應(yīng) 治療期間，觀察兩組患兒出現(xiàn)的竇性心動過緩、電解質(zhì)紊亂、血小板降低及敗血癥等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組膽紅素腦病(警告期)患兒在性別、胎齡、日齡、平均體質(zhì)量及病因比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組膽紅素腦病(警告期)患兒基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups

2.2 血清指標(biāo)

干預(yù)前，兩組膽紅素腦病(警告期)患兒血清中TBIL、IBIL、DBIL及B/A水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后24 h時，兩組患兒TBIL、IBIL、DBIL及B/A水平均降低(P<0.05)、且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組膽紅素腦病(警告期)患兒干預(yù)前后TBIL、IBIL、DBIL及B/A水平比較Tab.2 Comparison of serum TBIL,IBIL,DBIL,and B/A in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups

2.3 全身運(yùn)動質(zhì)量

干預(yù)前，兩組膽紅素腦病(警告期)患兒GMs評估扭動運(yùn)動階段及不安運(yùn)動階段比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后24 h時，觀察組患兒扭動運(yùn)動階段和不安運(yùn)動階段人數(shù)均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組膽紅素腦病(警告期)患兒干預(yù)前后GMs評估情況Tab.3 Comparison of GMs scores in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups before and after treatment

2.4 嬰兒運(yùn)動能力

干預(yù)前，兩組膽紅素腦病(警告期)患兒TIMP評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后24 h時，兩組患兒TIMP評分均較干預(yù)前升高、且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組膽紅素腦病(警告期)患兒干預(yù)前后TIMP評分Tab.4 Comparison of TIMP scores in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups before and after

2.5 神經(jīng)行為發(fā)育

干預(yù)前，兩組膽紅素腦病(警告期)患兒Gesell評分中大運(yùn)動、精細(xì)動作、適應(yīng)能力、語言及交往評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后12個月時，觀察組患兒Gesell評分中大運(yùn)動、精細(xì)動作、適應(yīng)能力、語言及交往評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組膽紅素腦病(警告期)患兒干預(yù)前后Gesell評分Tab.5 Comparison of Gesell scores in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups before and after

2.6 神經(jīng)運(yùn)動發(fā)育

干預(yù)前，兩組膽紅素腦病(警告期)患兒52項神經(jīng)運(yùn)動發(fā)育檢查情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后12個月時，兩組患兒52項神經(jīng)運(yùn)動發(fā)育正常情況均升高、異常情況均降低，觀察組正常情況占比高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組膽紅素腦病(警告期)患兒52項神經(jīng)運(yùn)動發(fā)育情況Tab.6 Comparison of 52 neurobehaviors in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups before and after treatment

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生率

治療期間，兩組紅素腦病(警告期)患兒發(fā)生的心動過緩、電解質(zhì)紊亂、血小板降低及敗血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.932,P=0.587)。見表7。

表7 兩組膽紅素腦病(警告期)患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]Tab.7 Comparison of adverse reactions in children with bilirubin encephalopathy (in the warning stage) between the two groups[n(%)]

3 討論

目前，膽紅素腦病患兒無顯著臨床癥狀，通過檢測患兒血清膽紅素水平及觀察神經(jīng)系統(tǒng)癥狀來提高確診率，給予及時治療降低后遺癥。藍(lán)光光照治療已經(jīng)成為改善小兒膽紅素過高的主要方法，冷光源具有發(fā)光強(qiáng)度較高，峰值較長等特點(diǎn)，能夠?qū)純哼M(jìn)行治療的同時減少發(fā)熱、嘔吐及腹瀉等不良反應(yīng)產(chǎn)生[8]。但是藍(lán)光光照治療也有一定的弊端，時間較長，患兒康復(fù)周期較長。換血療法是治療新生兒高膽紅素血癥的治療方法之一，能夠快速去除血液中的膽紅素，置換出致敏紅細(xì)胞及抗體，降低溶血現(xiàn)象，通過提供新鮮白蛋白與膽紅素結(jié)合后，降低未結(jié)合膽紅素水平，從而改善疾病[9]。膽紅素腦病患兒血清中肝功能代謝紊亂，主要表現(xiàn)在TBIL、IBIL、DBIL及B/A等指標(biāo)表達(dá)升高。TBIL在血清中的表達(dá)水平與游離的膽紅素表達(dá)存在正相關(guān)性，能夠通過B/A比值來預(yù)測膽紅素對神經(jīng)功能的損傷程度，具有較高的靈敏度及特異度[10]。IBIL又稱未結(jié)合膽紅素，在膽紅素腦病患兒血液中表達(dá)升高，換血療法通過輸入大量新鮮血液，降低未結(jié)合膽紅素水平，從而改善代謝功能。張昊等[11]研究表示，換血療法是通過動靜脈同時換血從而顯著降低血糖膽紅素表達(dá)，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒TBIL、IBIL、DBIL及B/A表達(dá)低于對照組，說明換血療法治療可顯著降低血清中TBIL、IBIL、DBIL及B/A水平。

GMs評分在臨床上具有侵入性以及干擾性較小的優(yōu)勢，通過對患兒的全身運(yùn)動錄像進(jìn)行評價，不會對患兒造成生理性損傷。GMs能在早期預(yù)測腦損傷患兒神經(jīng)發(fā)育障礙、特定神經(jīng)損傷等結(jié)局，在國內(nèi)外獲得廣泛的臨床應(yīng)用。膽紅素腦病患兒存在腦損傷、行為遲緩及運(yùn)動功能障礙，若不及時治療，會導(dǎo)致智力落后、抽搐或陣攣、抬頭乏力及流涎等后遺癥甚至可以導(dǎo)致死亡[12]。膽紅素腦病患者可能會出現(xiàn)腦功能不全，及時了解患兒大腦功能發(fā)育程度有利于臨床治療。TIMP評分對識別患兒神功發(fā)育異常敏感性較高，以往文獻(xiàn)回顧證實，TIMP評分能夠較好對患兒的神經(jīng)功能進(jìn)行評估[13]。本研究證實，換血療法能夠改膽紅素腦病患兒GMs評分和TIMP評分，具有改善患兒運(yùn)動及神經(jīng)發(fā)育等作用。換血療法能夠通過降低血清中膽紅素，降低神經(jīng)系統(tǒng)損傷，改善神經(jīng)功能。換血療法對膽紅素腦病患兒治療效果較為明顯，能夠改善患兒內(nèi)環(huán)境，增加血液循環(huán)提高血氧運(yùn)輸能力，從而降低膽紅素對神經(jīng)系統(tǒng)的損害[14]。

膽紅素長時間呈現(xiàn)高水平表達(dá)大量堆積大腦及下丘腦，對急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，患兒臨床會表現(xiàn)為嗜睡、發(fā)熱、電解質(zhì)紊亂等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[15]。神經(jīng)系統(tǒng)對膽紅素較為敏感，膽紅素腦病是新生兒高發(fā)疾病，按照病理過程可以分為3個階段，血清中膽紅素含量升高，穿過血腦屏障在神經(jīng)末梢中沉積，后與神經(jīng)元細(xì)胞中某些模物質(zhì)結(jié)合后，穿過細(xì)胞膜對神經(jīng)元內(nèi)線粒體氧化發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，能夠降低腦組織細(xì)胞代謝，最后導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡，形成不可逆的神經(jīng)功能損傷[16-17]。換血療法是去除血清膽紅素最有效的方法，能夠降低膽紅素腦病患兒85%～90%的致敏紅細(xì)胞，通過降低膽紅素表達(dá)水平，減少對神經(jīng)系統(tǒng)的侵入，降低黃疸產(chǎn)生[18]。本研究結(jié)果顯示換血療法降低未結(jié)合膽紅素水平，減少溶血疾病疾病產(chǎn)生，可改善患兒神經(jīng)行為，研究機(jī)制可能與患血療法改善神經(jīng)細(xì)胞突觸傳導(dǎo)和線粒體功能及抑制三羧酸循環(huán)們有關(guān)，對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育發(fā)揮保護(hù)作用。本研究顯示，兩組患兒均產(chǎn)生一定不良反應(yīng)，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩種治療方法均對患兒機(jī)體血液循環(huán)產(chǎn)生一定影響，存在危害性，因此在患兒治療過程中進(jìn)行全程監(jiān)護(hù)，調(diào)節(jié)機(jī)體狀態(tài)，聯(lián)合護(hù)理盡可能降低患兒并發(fā)癥，這與張德雙等[19]研究結(jié)果一致。

本研究存在一定局限性，時間有限，樣本量較少，結(jié)果存在局限性，今后應(yīng)加強(qiáng)與其他單位合作，增加實驗內(nèi)容，為膽紅素腦病患兒的臨床治療提供參考依據(jù)。綜上所述，換血療法能夠通過降低膽紅素腦病患兒血清膽紅素水平，改善患兒運(yùn)動能力及神經(jīng)行為發(fā)育能力，值得應(yīng)用。