224 例精神科常用藥物致白細胞減少臨床特點分析*

莊紅艷，陳小萍，劉珊珊，劉 宇，牛 松，張 怡，果 偉△

（1.首都醫科大學附屬北京安定醫院藥事部·國家精神心理疾病臨床醫學研究中心·精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京100088；2.首都醫科大學人腦保護高精尖創新中心，北京100069；3.北京中醫藥大學管理學院，北京100029）

精神專科醫院患者的藥物治療中常使用抗精神病藥物、心境穩定劑、抗抑郁藥及其他合并癥的治療藥物。但精神科常用藥物在臨床可引起多種藥品不良反應（ADR），如錐體外系綜合征、肝功能異常、催乳素水平升高等［1］，其中外周血白細胞計數（WBC）減少雖不常見，但多數用藥后出現的白細胞減少發生突然，難以預測［2］，如不干預，后果較嚴重，甚至威脅患者生命。本研究中探討了精神?？漆t院常用藥物所致白細胞減少的特點，為精神科合理用藥提供依據。現報道如下。

1 資料與方法

收集醫院藥物警戒數據平臺2004 年1 月1 日至2021 年6 月30 日我院用藥后出現的白細胞減少（臨床診斷依據第6 版《內科學》［3］，外周血WBC 持續低于4.0×109/L并排除用藥前已減少及其他因素所致），以及經審核確定相關性，并上報國家藥品不良反應監測中心的報告224 份，涉及患者224 例?；仡櫺苑治龌颊叩娜丝趯W特征（性別、年齡、體質量）、ADR 轉歸情況、原患疾病、用藥種類（參照第36版《馬丁代爾藥物大典》及2020 年版《中國藥典》分類）、給藥途徑、各類藥物不同亞類藥物數量占比及ADR 發生時的藥物劑量，相應藥物ADR潛伏期及ADR出現時的WBC。

2 結果

2.1 人口學特征及ADR 轉歸

224例患者中，女性多于男性；年齡12.8～78.9歲，平均（38.56±16.21）歲；體質量30～83 kg，平均（59.8±10.5）kg。ADR轉歸以好轉為主。詳見表1。

表1 患者的人口學特征和藥品不良反應轉歸（n=224）Tab.1 Demographic characteristics of patients and outcome of adverse dug reaction（n=224）

2.2 原患疾病分布

原患疾?。ǖ谝辉\斷）以雙相情感障礙居多，其次為精神分裂癥。詳見表2。

表2 原患疾病分布（n=224）Tab.2 Distribution of primary diseases（n=224）

2.3 藥物種類

共發現12大類（224種）藥物致白細胞減少，發生率排前3 的分別為抗精神病藥、心境穩定劑和抗抑郁藥。詳見表3。共發現17 種抗精神病藥，占比排前3 的類型依次為苯二氮類、苯丙異噻唑類和苯甲酰胺類，詳見表4。共發現8 種心境穩定劑，分3 個藥物亞類，詳見表5。共發現13種抗抑郁藥，占比較高的有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑及5 - 羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，詳見表6。

表3 致白細胞減少藥物分布（n=224）Tab.3 Distribution of drugs inducing leukopenia（n=224）

表4 致白細胞減少抗精神病藥物亞類分布（n=224）Tab.4 Distribution of subtype antipsychotic drugs inducing leukopenia（n=224）

表5 致白細胞減少心境穩定劑亞類分布（n=224）Tab.5 Distribution of subtype mood stabilizer inducing leukopenia（n=224）

表6 致白細胞減少抗抑郁藥亞類分布（n=224）Tab.6 Distribution of subtype antidepressants inducing leukopenia（n=224）

2.4 給藥途徑

多數為口服（209 例，93.30%）；其次為肌內注射（11 例，4.91%），其中氟哌啶醇注射液7 例，棕櫚酸帕利哌酮注射液2 例，癸酸氟哌啶醇注射液、氫溴酸東莨菪堿注射液各1 例；再次為靜脈滴注（4 例，1.79%），包括甲磺酸左氧氟沙星注射液、阿奇霉素注射液、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用頭孢曲松鈉各1例。

2.5 ADR 出現時情況

以本研究中最多見的抗精神病藥為例，ADR 出現時藥物使用劑量均符合藥品說明書規定，但某些患者在服用小劑量抗精神病藥時，仍出現白細胞減少；17 種藥物中有10 種的平均潛伏期在15 d 內；ADR 出現時WBC均值多為（3.0～3.9）×109/L。詳見表7。

表7 ADR出現時用藥劑量、潛伏期及WBCTab.7 Dose，incubation period and WBC at the occurrence time of ADR

3 討論

3.1 藥品種類

常用抗精神病藥中，除典型抗精神病藥外，非典型抗精神病藥也可能引起WBC減少。精神科藥物引起白細胞減少的ADR 雖相對不常見，但對患者危害較大，甚至可帶來潛在的致命風險。除氯氮平可引起白細胞減少外，許多其他非典型抗精神病藥物（如奧氮平、利培酮、帕利哌酮、喹硫平、阿立哌唑）也與白細胞減少有關［4］。

本研究中發現，抗精神病藥所致白細胞減少占比最高，其中除氟哌啶醇制劑、氯丙嗪和奮乃靜外，均為新型抗精神病藥。在224 例患者中，服用新型抗精神病藥物的患者比例也高于傳統抗精神病藥。

吩噻嗪類抗精神病藥使用后易出現白細胞減少。本研究中該類藥物所致白細胞減少例數較少，可能和我院該類藥物總體用量較少有關。多數患者需長期使用抗精神病藥，故在用藥及合用精神科藥物期間，尤其應注意監測WBC。

喹硫平常見ADR 包括嗜睡、頭暈等，如FAN 等［5］報道了1 例喹硫平相關的白細胞減少癥和血小板減少癥病例，1 例雙相障礙患者，在服用400 mg / d 喹硫平和1 000 mg/d 的丙戊酸3.5 個月后出現白細胞減少癥和血小板減少癥，停用喹硫平后WBC恢復正常。

奧氮平屬非典型抗精神病藥，可有效改善精神分裂癥患者的陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀等，在精神科臨床廣泛使用。柴燕瓊等［6］報道了1例患者小劑量服用奧氮平后，WBC 持續減少至低于參考值下限，停用奧氮平（余治療方案未改變），1 周后復測，WBC 回升至接近治療前水平，考慮為奧氮平所致WBC 減少。WOON等［4］報告了1例未使用抗精神病藥的精神分裂癥患者，在單劑使用奧氮平后出現白細胞減少癥，并在隨后的利培酮治療中出現WBC 水平惡化，但在利培酮停藥后24 h 內恢復正常。奧氮平與利培酮均可致白細胞減少，該病例中二者協同導致了白細胞減少癥。GROVER等［7］介紹了1 例服用氯氮平后出現白細胞減少癥的男性患者，且后來服用奧氮平后又出現。此外，奧氮平治療期間出現的白細胞減少癥可伴有血小板減少癥。

MANFREDI等［8］報道了1例復發性躁狂抑郁癥伴自殺意念男性患者，其接受鋰鹽類和奧氮平口服治療過程中WBC正常，加用利培酮（4 mg/d，改善精神病性癥狀）后雖癥狀有所改善，但出現了白細胞減少癥及中性粒細胞減少癥。停用利培酮后，WBC在1周內恢復到參考值。

PICKARD 等［9］報告了1 例60 歲男性患者，用氨磺必利治療精神分裂癥后出現粒細胞缺乏癥。該患者曾接受過第1、第2代抗精神病藥治療，且已接觸過許多抗精神病藥物，并無ADR 發生跡象。但在使用氨磺必利3 d 后出現快速的粒細胞減少。停藥后，WBC 恢復正常。該研究強調了氨磺必利誘發粒細胞缺乏癥的風險。因此，在使用抗精神病藥之前和治療期間必須檢查血細胞計數。莊紅艷等［10］報道了1 例患者在氨磺必利緩慢加量的過程中WBC和絕對中性粒細胞計數（ANC）迅速減少，氨磺必利減量并對癥給予升白細胞藥物后，患者WBC回升至正常水平。

張敬軍等［11］的研究表明，給予不同類型的癲癇患者（61例）丙戊酸鈉后，其WBC均減少，即WBC的減少與癲癇的發作類型無明顯相關性。唐靜等［12］對134例丙戊酸致血液系統ADR開展研究，其中37.31%白細胞減少。

3.2 用藥劑量

精神科常用藥物的劑量對WBC 影響的研究較少。MALIK 等［13］的病例對照研究多變量分析中，同時使用丙戊酸鈉與中性粒細胞減少癥相關。同時，白細胞減少癥與丙戊酸鈉存在劑量反應效應，該ADR 與更高劑量的丙戊酸鈉相關性更大。MCGUIRE等［14］報道了1例18 歲黑人精神分裂癥女性患者，入院時患者ANC為1.88/μL。入院后睡前服用0.5 mg 利培酮（常用劑量）治療精神癥狀，第2 天，利培酮用量增至1 mg / d，ANC 降至0.98/μL。其后2 d，該趨勢繼續，之后利培酮用量增至3 mg/ d，ANC 分別為0.68/ μL 和0.62/ μL。此時，因ANC 水平過低停用利培酮，患者換用奧氮平，2 d 后ANC 升為1.45/ μL。患者癥狀改善后出院并繼續服用奧氮平，此后未再出現ANC 降低。國內報道中，莊紅艷等［15］報道了利培酮導致白細胞減少的21 例病例中，患者的用藥劑量在藥品說明書推薦的范圍內，有些患者用藥劑量偏小時仍可出現WBC 降低，與崔擁軍等［16］的研究結果一致。因此，服用利培酮的過程中，應密切監測患者的血常規。

MATSUURA 等［17］報道了1例分裂情感障礙女性患者服用帕利哌酮緩釋制劑和丙戊酸誘發的白細胞減少癥和中性粒細胞減少癥，其以碳酸鋰治療并減少丙戊酸的劑量后癥狀好轉。

精神科藥物致白細胞減少與用藥劑量之間存在一定關聯性，如丙戊酸鈉緩釋片，可能與白細胞減少存在劑量反應效應。隨著精神科用藥劑量的減少及聯用其他可能升高白細胞數的藥物（簡稱升白藥），患者白細胞水平可改善。而服用常用劑量的精神科藥物，也會導致白細胞減少。

本研究中，某些抗精神病藥物引發白細胞減少的劑量與藥品說明書推薦劑量上限的比值偏小。氯氮平致白細胞減少的平均劑量為183.33 mg，不同劑型的利培酮平均劑量為3.11～5 mg，氨磺必利的平均劑量為155.94 mg，此外，喹硫平、氟哌啶醇注射液、不同劑型的阿立哌唑、氯丙嗪和癸酸氟哌啶醇注射液致不良反應的劑量與日劑量上限的比值均小于0.5。即患者在使用劑量較小的情況下也可能出現ADR。另一些精神科藥物，如不同劑型的奧氮平、帕利哌酮、氟哌啶醇片及棕櫚酸帕利哌酮制劑致ADR 的劑量與日最大劑量比值大于0.5，在使用劑量較大的情況下更易出現ADR。

3.3 藥物潛伏期

喹硫平所致白細胞及中性粒細胞減少一般在治療開始的幾周內出現，出現藥物誘導性白細胞減少及中性粒細胞減少的危險因素包括，已存在的WBC 偏低和曾有藥物誘導性白細胞及中性粒細胞減少的病史［18］。

本研究中，大多數抗精神病藥致白細胞減少的平均潛伏期多在15 d 以內，包括不同劑型的奧氮平制劑、喹硫平、利培酮片、氟哌啶醇注射液、阿立哌唑、奮乃靜、棕櫚酸帕利哌酮和癸酸氟哌啶醇注射液，這些藥在用藥初期出現ADR 的可能性更大。氯氮平片、利培酮分散片、利培酮口服液、帕利哌酮緩釋片、氨磺必利片、氟哌啶醇片、鹽酸氯丙嗪片出現ADR 的潛伏期均值偏大，但均在32 d 之內。可見，患者服用抗精神病藥的過程中，應密切關注用藥后前幾周的ADR 情況，應定期開展血常規和血生化水平檢查，測定WBC 和中性粒細胞計數，避免ADR發生。

本研究結果還提示，精神科住院患者在每周1次的實驗室檢查過程中，使用抗精神病藥物出現白細胞減少時，WBC 多高于3.0 × 109/ L，患者服用少數藥物出現白細胞減少時，WBC 為（2.0～3.0）×109/L，如氨磺必利、氟哌啶醇片、奮乃靜、棕櫚酸帕利哌酮注射液及癸酸氟哌啶醇注射液。患者在使用氟哌啶醇、氯丙嗪、奮乃靜等典型抗精神病藥時，更應定期監測實驗室檢查指標，如有WBC異常應及時處理。

3.4 發生率及轉歸

國內外關于抗精神病藥致白細胞減少的報道偏多，其他精神科用藥所致白細胞減少報道較少。精神科藥物所致白細胞減少總體發生率較低。裴樹景等［19］的研究結果表明，3 141 例使用抗精神病藥治療的住院患者中，299例（9.52%）發生白細胞減少。非典型抗精神病藥致白細胞減少的發生率低。汪莉［20］對1 345 例住院精神科患者的分析顯示，藥物致白細胞減少者占15.24%，且典型抗精神病藥顯著高于非典型抗精神病藥。表明聯合用藥及使用典型抗精神病藥更易導致白細胞減少。

精神科藥物所致白細胞減少大多為可逆反應并可完全恢復。本研究中納入患者的ADR 絕大多數轉歸為好轉或痊愈。出現不良反應后，采取停藥或減少劑量者約占2/3，其中同時合并升白藥的有84例（合并2種48例，3種14例），患者白細胞減少的癥狀均大幅減輕。未停藥或未減量患者中，合并使用升白藥45例（合并2種15例，3 種3 例）。所用升白藥的品種包括利可君片、阿膠補血顆粒、沙肝醇片、硫酸腺嘌呤片、鹽酸小檗胺等?？梢?，對于精神科藥物所致白細胞減少，臨床以停藥或減量，并以升白藥治療為主。本研究的224 例患者中，出現白細胞減少至出院期間，共207 例進行了血常規復查。其中復查1次、2次、3次、4次的分別有146例、36例、16例、9 例。建議精神科患者在使用各類精神科藥物治療的過程中，定期進行血常規檢查，及時發現WBC及中性粒細胞計數變化情況并及時對癥處理，確保用藥安全。

目前，精神科藥物引起白細胞減少的機制和原因還不明確，可能與藥物直接殺傷及抑制和干擾白細胞的代謝和分裂有關。此外，還可能與白細胞成熟障礙及其他混合因素有關［21］。有的藥物是隨著用藥量增大或用藥時間延長而發生白細胞減少的，無個體差異。有的藥使用后僅在少數人中出現白細胞減少，發生突然，難以預測。因此，在使用精神科藥物時，應密切關注患者的臨床表現。不同患者白細胞減少程度和病因不同，臨床表現不同，甚至可出現嚴重感染。部分可有低熱、咽痛、支氣管炎等表現。因此，應密切關注患者的實驗室檢查情況，及時處理不良反應。