1 例依諾肝素鈉致肝損傷的藥學監護實踐*

周 鷺，干小紅，羅 敏，吳逢波△

（1.四川大學華西醫院臨床藥學部，四川 成都 610044；2.四川省成都市第二人民醫院藥學部，四川 成都 610021）

腸系膜血管炎（LMV）是一種罕見且危及生命的系統性紅斑狼瘡（SLE）并發癥，死亡率高達53%［1-2］。當前臨床針對LMV 主要的治療方案以禁食禁飲、腸道休息為基礎，糖皮質激素結合免疫抑制劑等為一線治療方案。對于長期臥床，存在嚴重低蛋白血癥、抗磷脂抗體、血栓形成等的患者，應考慮應用抗凝藥預防血栓及栓塞并發癥［3］。依諾肝素鈉為低分子肝素（LMWH），可通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結合，催化滅活凝血因子Ⅹa 發揮抗凝作用。美國食品和藥物管理局的不良事件報告系統（FAERS）報告依諾肝素鈉相關不良事件中，肝損傷概率僅4%［4］。雖然依諾肝素鈉致肝損傷個案報道較多［5-10］，但仍需積累更多的不良反應識別和治療經驗。現就臨床藥師參與1例腸系膜血管炎并藥物性肝損傷（DILI）患者的藥學監護過程進行總結，為臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，女，47歲，身高165 cm，體質量50 kg，體質量指數（BMI）18.4 kg/ m2，因“下肢皮疹7 年，反復惡心、嘔吐、腹瀉近2月”于2022 年3月9日收入我院。患者7年前曾被診斷為“系統性紅斑狼瘡，干燥綜合征？”，近6年長期口服甲潑尼龍（4 mg，每天1次）及羥氯喹（0.2 g，每天1 次）維持治療，本次入院2 個月前進食后出現反復惡心、嘔吐，伴腹瀉，胃鏡檢查示“胃潰瘍伴出血、胃體多發息肉、慢性非萎縮性胃炎”。2013 年行剖宮產術，否認肝炎、結核或其他傳染病史，其姐患結締組織病，否認既往輸血史，家族史，個人史無特殊。入院體格檢查示：全身未見明顯皮疹，雙肺呼吸音清，右下肺呼吸音減低，腹軟，全腹無明顯壓痛及反跳痛，腸鳴音消失，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫，體質量下降約10 kg，余無特殊。生化指標檢測示：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）24 U/ L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）44 U/ L，堿性磷酸酶（ALP）78 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）69 U/L，總膽紅素（TBiL）23.1 μmol/ L，乳酸脫氫酶（LDH）401 U/ L，淀粉酶、脂肪酶正常，鉀2.44 mmol/ L；C 反應蛋白（CRP）19.40 mg/L，降鈣素原（PCT）0.07 ng/mL，紅細胞沉降率（ESR）28 mm/ h，D- 二聚體（D- D）4.19 mg/ L，補體C3 0.650 0 g/ L，C4 0.120 0 g/ L；抗核抗體（ANA）+ 1∶1 000 顆粒型+ 核少點型；抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體陰性；抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）篩查及ANCA 抗體譜（-）；狼瘡抗凝物質檢測，篩查時間75.00 s，LA1/ LA2 2.07；抗心磷脂抗體IgG 47.90 GPL/mL，抗β2糖蛋白I抗體IgG 24.60 AU/mL；輸血全套、CMV - DNA、EB - DNA、TBIGRA、G 試驗（-）；腎功能指標、血常規、血糖無明顯異常。全腹CT 平掃提示：胃、小腸、闌尾、結腸壁廣泛腫脹，不均勻分層狀強化，網膜、腸系膜腫脹，肝小囊腫，腹盆腔少量積液。

入院診斷：系統性紅斑狼瘡（重癥）；腸系膜血管炎；干燥綜合征；多漿膜腔積液；低氧血癥；低蛋白血癥；電解質紊亂；胃潰瘍（S2期）；活動性胃炎；營養不良。

2 治療與監護過程

入院后完善相關檢查，肝功能無異常，予甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg，靜脈滴注）抗炎免疫治療，依諾肝素鈉（0.4 mL，皮下注射）抗凝治療，均每天1次，同時禁食禁飲，抑制胃酸，腸外營養支持等治療。

入院第2 天，患者惡心嘔吐明顯，全腹CT 增強掃描確診腸系膜血管炎，予羥氯喹（0.2 g，口服，每天2 次），加地塞米松（30 mg，靜脈滴注，每天1 次）抗炎免疫治療，人免疫球蛋白pH4（20 g，靜脈滴注，每天1次），每天1次沖擊治療（共5 d）。

入院第6 天，肝功能指標出現異常，ALT 227 U/L，AST 132 U/ L，ALP ＞1.5 倍參考值上限（ULN）且GGT ＞3 ULN，D-D 3.05 mg/L。考慮肝損傷與藥物相關，臨床藥師經查詢資料和分析病例，并排除原發性肝損傷疾病、病毒性肝炎，ALT，AST等指標顯著上升，ALT水平高于5 ULN，且R 值［（ALT/ ULN）/（ALP/ ULN）］為4.50（介于2～5），根據《藥物性肝損傷基層診療指南（2019年）》［11］推薦采用因果關系評價量表——RUCAM評分系統進行量化評估（屬排除性診斷）及我國《藥物性肝損傷診治指南》（2015 年版）［12］判斷為藥物性肝損傷，混合型，急性，RUCAM 8分（很可能），建議停用依諾肝素鈉。但患者血栓風險高，換用阿司匹林片（100 mg，口服，每天1 次）預防血栓，加用異甘草酸鎂（200 mg，靜脈滴注，每天1次），多烯磷脂酰膽堿（20 mL，口服，每天1次）及熊去氧膽酸（250 mg，口服，每天2次）保肝治療，嚴密監測肝功能。入院第7天，地塞米松使用已超過4 d，將其減量為20 mg，用法不變。

入院第9 天，患者弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型等病原體（TORCH）全套、乙肝病毒DNA 檢測均陰性，補體C3 0.592 0 g/L，自免肝抗體譜檢測示抗線粒體M2 抗體（-）。將激素換為不經肝臟代謝的甲潑尼龍琥珀酸鈉（120 mg，靜脈滴注，每天1次），余治療不變。

入院第12 天，肝功能指標與第6 天相比，ALT 下降超過50%，AST顯著下降，停用熊去氧膽酸，繼續其他保肝治療。

入院第14天，患者反復惡心、嘔吐，間斷嘔血，將甲潑尼龍琥珀酸鈉單次劑量減小1/3（用法不變），余治療不變。

入院第16天，訴偶有惡心、腹瀉，程度較前減輕，復查腹部CT 示腸道水腫明顯減輕但多發氣液平，醫師根據《2020中國系統性紅斑狼瘡診治指南》［13］推薦對重度活動的SLE 患者，可使用激素聯合免疫抑制劑進行治療。環磷酰胺（CTX）是治療重癥SLE 的有效藥物，考慮該患者肝功能好轉，遂采用0.2 g、靜脈注射、隔天1 次的小劑量脈沖療法，并予昂丹司瓊（4 mg，靜脈滴注，每天1次）止吐，余治療不變。

入院第17 天，復查肝功能示，ALT，AST，ALP，GGT明顯下降，臨床藥師建議停用異甘草酸鎂，繼續予多烯磷脂酰膽堿（用法用量不變）保肝治療。

入院第23 天，患者無腹痛、腹脹，惡心、嘔吐等，一般情況可，復查肝功能示，ALT 42 U/ L，AST 26 U/ L，予以出院。患者住院期間肝功能指標變化見表1。

表1 患者住院期間肝功能指標變化情況Tab.1 Changes of liver function indexes during the hospitalization

3 討論

3.1 入院第6 天肝生化指標異常升高原因

原發疾病相關：SLE 為系統性自身免疫病，肝臟檢查異常相對常見，但臨床罕見顯著的肝病［14］。EFE等［15］指出，SLE 并肝功能損傷時，狼瘡性肝炎和自身免疫性肝炎（AIH）可能具有高IgG 水平和高ANA 陽性滴度，抗核糖體P 抗體檢測常呈陽性，轉氨酶升高通常低于2～3 ULN，但在嚴重時可明顯升高（如升高至10倍或更高）［16］。HENEGHAN 等［17］的研究表明，AIH 患者轉氨酶（ALT和AST）可能升高超過10～20 ULN，ALP 與AST（或ALT）的比值常小于1/5，有時小于1∶10。然而該患者轉氨酶水平僅升高約5 ULN，ALP∶AST（或ALT）＞1/ 5，且在剛入院狼瘡活躍度最高時的肝功能完全正常，反而在癥狀稍緩解后出現肝酶升高，且10 d 內轉氨酶恢復正常。因此，該患者肝功能異常由原發疾病所致可能性較小，但仍不能排除。

DILI：2019 年《EASL 藥物性肝損傷臨床實踐指南》指出，應以首次肝功能異常時的生化檢查評估患者是否為DILI［18］，該患者入院時，肝功能各項指標正常，入院治療第6 天，ALT，AST 等各項指標顯著上升，ALT 水平高于5 ULN，且R 值為4.50，并根據文獻［18］判斷此患者為混合型（肝細胞損傷混合膽汁淤積型）。根據藥物與肝酶水平的時間關聯性和FAERS 報告，并結合RUCAM 量表及患者病程、臨床表現對所用藥物進行分析，患者發病時間為使用依諾肝素鈉注射液第6天（+2分）；停用后8 d內下降≥50%（+3分）；無相關危險因素（+0分）；伴隨用藥至發病時間相容（-1分）；除其他肝損傷原因外，排除量表Ⅰ組和Ⅱ組中的所有病因（+2 分）；依諾肝素鈉注射液致肝損傷反應在藥品說明書中有標明（+2分），該患者未再使用。

依諾肝素鈉藥品說明書提示，出血和血小板減少癥是常見不良反應，也可導致肝功能異常，但該情況少見，ALT，AST 升高超過3 ULN 的發生率分別為6.1%和5.9%。低分子肝素類藥物誘導肝損傷的機制尚未明晰，目前其許多假說包括肝素類藥物對肝細胞的直接毒性作用、過敏型免疫反應和肝細胞膜調節。臨床試驗和前瞻性研究報告了繼發于低分子肝素的肝損傷，發生率為5%～9%［9］。

目前，國內外已有關于依諾肝素鈉致肝損傷的個案報道［5-10］。HUI 等［8］指出，患者在接受依諾肝素治療第4天出現肝功能指標異常，治療30 d達峰值（ALT 170 U/L，AST 110 U/ L），從未出現癥狀。CARLSON 等［9］描述了患者接受依諾肝素鈉治療7 d 后，全身下腹痛，生化指標檢查示肝酶水平異常（ALT 147 U/L，AST 93 U/L），停用依諾肝素鈉后肝酶水平下降。BAKER 等［6］指出患者在接受依諾肝素鈉治療后的48 h 內出現惡心、嘔吐等明顯癥狀，在停藥第1 天和第2 天出現肝酶峰值（ALT 465 U/L，AST 228 U/L）。總之，依諾肝素鈉引起的肝損傷通常在使用5～8 d后出現，常伴隨AST和ALT升高超過各自3 ULN，膽紅素升高較罕見，通常在停藥2周內恢復正常或改善［5］。本例患者使用依諾肝素鈉6 d后肝酶急劇升高，停藥6 d 后AST 和ALT 水平下降，并在10 d 內恢復至基線水平，與以上文獻報道的依諾肝素鈉致肝損傷潛伏期基本一致。建議在用藥期間加強藥學監護，主動監測肝功能指標，一旦發生肝損傷，應及時停藥，并對癥治療。

3.2 肝功能異常處理

國家藥品監督管理局已批準異甘草酸鎂（甘草酸的第4代制劑）用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI，能有效減輕炎性細胞浸潤、肝細胞變性壞死。《膽汁淤積性肝病管理指南（2021）》［19］指出，ALP ＞1.5 ULN 且GGT ＞3 ULN 可確診膽汁淤積性肝病。熊去氧膽酸有保護肝細胞膜、利膽、免疫調節及線粒體保護作用，用于膽汁淤積性DILI。多烯磷脂酰膽堿有利于修復受損的肝細胞膜/細胞器膜及恢復膜功能，增加細胞膜的完整性、穩定性、流動性，從而減少轉氨酶入血，降低血清ALT 及AST 水平［20］。使用異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿并聯合熊去氧膽酸進行退黃、保肝治療6 d 后，患者乏力、納差、惡心癥狀明顯好轉，復查肝功能示，ALT 124 U/L，AST 25 U/L，較前明顯好轉，臨床治療有效，無藥品不良反應發生，同時停用熊去氧膽酸；保肝治療17 d 后，肝功能指標均大幅降低，改為單用多烯磷脂酰膽堿行護肝治療；入院第23天，一般情況可，準予出院。藥師囑患者應定期隨訪，復查肝功能指標，還需清淡飲食，適當休息，可少量活動，不宜進食高蛋白、高脂肪及高糖食物，以免增加肝臟負擔。

3.3 小結

臨床藥師積極參與本例SLE 患者的治療和藥學監護，對患者的病史、臨床表現、基礎疾病、用藥情況等進行分析，并進行排除性診斷后，認為DILI 為依諾肝素鈉所致可能性最大。建議及時停藥，換用其他抗血栓藥物，加用護肝藥物治療，肝功能逐步恢復正常。依諾肝素鈉致肝損傷的機制目前尚不明晰，需進一步研究。加強對依諾肝素鈉致肝損傷的識別和干預，能將不良預后的風險降到最低。