度拉糖肽治療2 型糖尿病快速衛生技術評估*

紀汶君，門 鵬，李 娜，于 錦

（1.江蘇省泰州市人民醫院，江蘇 泰州 225300；2.西安交通大學，陜西 西安 710061；3.北京大學第三醫院，北京100191；4.北京大學醫學部藥物評價中心，北京 100191；5.江蘇省鹽城市兒童醫院，江蘇 鹽城 224000）

目前，臨床應用的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑主要有度拉糖肽、埃塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、利西拉肽、阿比魯肽等。《改善心血管和腎臟結局的新型抗高血糖藥物臨床應用中國專家建議》指出，對于合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管高危因素的2型糖尿病（T2DM）患者，降糖藥首選GLP-1受體激動劑。其中，度拉糖肽已在多國被批準用于僅靠飲食控制和運動血糖控制欠佳的T2DM 患者，較少發生低血糖，可改善心血管不良事件。其最早于2014年在美國上市，2019年5月在我國上市，眾多指南已將其推薦為糖尿病注射藥物的首選。但因其臨床應用經驗少，給衛生決策帶來了困難。因此有必要對度拉糖肽的安全性、有效性和經濟性進行綜合評估。衛生技術評估（HTA）可對衛生技術的特性、藥物的臨床有效性和安全性，經濟學特性和其他影響進行全面評價［1］。而快速HTA可基于系統評價方法進行數據分析與合成，最終得出最佳證據，能快速評估藥物的安全性、有效性和經濟性。本研究中通過對度拉糖肽進行快速HTA，可為其臨床應用提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以（度拉糖肽OR 度拉魯肽OR 杜拉魯肽）AND（系統評價OR 薈萃分析OR META 分析）OR（成本OR 經濟OR 費用）為檢索式，檢索中國知網、萬方數據庫和維普數據庫；以（Dulaglutide OR LY2189265 OR Trulicity）AND（systematic review OR Meta analysis OR cost OR economic）為檢索式，檢索PubMed，Embase 數據庫；以“Dulaglutide”為主題詞檢索The Cochrane Library，CRD數據庫（英國）和INAHTA網（加拿大）。檢索時限為各數據庫自建庫起至2022年3月。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：1）研究類型。已發表的系統評價/Meta分析、HTA 報告和藥物經濟學研究。2）研究對象。T2DM患者。3）干預措施。干預組予度拉糖肽（1.5 mg）單藥或聯用其他常規治療，劑量和療程不限；對照組予安慰劑或陽性對照藥物單藥或聯用其他常規治療。4）結局指標。主要有效性指標：糖化血紅蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）、體質量、HbA1C＜7.0%和＜6.5%的達標率；次要有效性指標：全因死亡（ACD）率、主要心血管不良事件（MACE）率、中風率、心血管死亡（CVD）率、心肌梗死（MI）率；安全性指標：低血糖風險、惡心、嘔吐、腹瀉、總不良反應、嚴重不良反應；經濟性指標：質量調整生命年（QALYs）、增量-成本效果比（ICER）。

排除標準：非最新版本HTA 報告；重復文獻；無法獲得全文的研究及會議摘要；無陽性對照組或未分亞組文獻等。

1.3 文獻篩選、數據提取、質量評價

由2 名研究人員獨立篩選和提取數據。若出現分歧，則通過討論或咨詢第3 名研究人員解決。提取內容包括研究者的基本信息、研究年限、干預措施、對照措施、納入研究個數、患者例數和結局指標。采用國際衛生技術評估組織協會制定的HTA checklist 評估納入HTA 報告質量［2］；采用AMSTAR［3］量表評估系統評價/Meta分析質量；采用CHEERS［4］量表對經濟學研究進行評估。對納入的系統評價/ Meta 分析、經濟學研究和HTA報告的研究結論進行描述性統計與分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共獲得文獻475篇，最終納入19篇。其中系統評價/Meta 分析6 篇［5-10］，經濟學研究12 篇［11-22］，HTA 報告1篇［23］。文獻篩選流程與結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征與質量評價

納入系統評價/Meta 分析的基本特征與質量評價結果見表1（其中度為度拉糖肽，安為安慰劑，索為索馬魯肽，埃為埃塞那肽，利為利拉魯肽，阿為阿比魯肽，西為利西拉肽，甘為甘精胰島素；干預措施均為觀察組在前；表2同），納入經濟學研究的基本特征與質量評價結果見表2（其中格為格列齊特，汀為西格列汀，恩為恩格列凈），另有1 篇HTA 報告來自德國，質量良好（checklist 評分為13 分）。12 篇經濟學研究中11 篇來自國外。納入文獻涉及的所有藥物給藥徐徑均為皮下注射（其中索馬魯肽還包括口服給藥），干預組度拉糖肽的給藥劑量均為每周1.5 mg。AMSTAR量表評分為10～11分，CHEERS量表評分為16～20分。

表1 納入系統評價/Meta分析的基本特征與質量評價結果Tab.1 Basic characteristics and quality assessment results of included systematic review/Meta-analysis studies

表2 納入經濟學研究的基本特征與質量評價結果Tab.2 Basic characteristics and quality assessment results of included economic studies

2.3 有效性

HbA1C：Meta分析顯示，與安慰劑［5］［WMD=-1.17，95%CI（- 1.28，- 1.05），P＜0.000 01］和利西拉肽［7］［WMD= - 0.66，95%CI（- 0.86，- 0.46），P＜0.05］比較，度拉糖肽可顯著降低患者的HbA1C水平。與度拉糖肽比較，埃塞那肽（短效）［9］［WMD= 0.51，95%CI（0.34，0.68），P＜0.05］和阿比魯肽［9］［WMD= 0.40，95%CI（0.17，0.63），P＜0.05］在降低患者HbA1C水平方面療效均較差。與甘精胰島素［10］比較，度拉糖肽可顯著降低患者的HbA1C水平［WMD= - 0.33，95%CI（-0.52，-0.15），P=0.000 4］。度拉糖肽與利拉魯肽［7］和埃塞那肽（長效）［9］對HbA1C的影響無顯著差異。

FBG：Meta 分析顯示，與安慰劑［5］［WMD=-35.53，95%CI（-39.99，-31.07），P＜0.000 01］和利西拉肽［7］［WMD= -1.23，95%CI（- 1.81，- 0.65），P＜0.05］比較，度拉糖肽可顯著降低患者的FBG 水平；與度拉糖肽比較，埃塞那肽（短效）［9］［WMD= 1.04，95%CI（0.54，1.53），P＜0.05］和阿比魯肽［9］［WMD= 0.65，95%CI（0.18，1.12），P＜0.05］降低患者FBG 水平的療效較差。利拉魯肽［7］和埃塞那肽（長效）［14］與度拉糖肽對FBG的影響無顯著差異。

體質量：HTA 報告［23］顯示，對于口服二甲雙胍不能較好地控制血糖的患者，與格列美脲比較，度拉糖肽可顯著降低其體質量［RR=-3.17，95%CI（-4.09，-2.25），P＜0.001］；與甘精胰島素聯用賴脯胰島素比較，度拉糖肽聯用賴脯胰島素在降低體質量方面效果更好［RR=-3.31，95%CI（-4.17，-2.45），P＜0.001］。Meta分析顯示，與安慰劑［5］［WMD= -1.33，95%CI（- 2.25，-0.40），P=0.005］和甘精胰島素［10］［WMD= -3.15，95%CI（- 3.84，- 2.47），P＜0.000 01］比較，度拉糖肽可顯著降低患者的體質量。利拉魯肽［7］、利西拉肽［7］、埃塞那肽（長、短效）［9］和阿比魯肽［9］與度拉糖肽在降低患者體質量的效果方面均無顯著差異。

HbA1C＜7.0%/6.5%達標率：Meta 分析顯示，與安慰劑比較，度拉糖肽可顯著提高患者的HbA1C水平＜7.0%［RR=2.51，95%CI（1.79，3.50），P＜0.000 01］和HbA1C＜6.5%［RR= 3.30，95%CI（2.40，4.53），P＜0.000 01］的達標率［5］。

ACD、MACE、CVD、MI、中風：HTA 報告顯示［23］，對于口服二甲雙胍不能較好控制血糖的患者，格列美脲與度拉糖肽的ACD 發生率，以及度拉糖肽聯用賴脯胰島素與甘精胰島素聯用賴脯胰島素的ACD 發生率均無顯著差異。Meta 分析顯示，與安慰劑比較，度拉糖肽可顯 著 降 低MACE 發 生 率［OR= 0.88，95%CI（0.78，0.99），P= 0.026］和非致死性中風率［OR= 0.77，95%CI（0.61，0.96），P=0.01］，而在CVD、ACD、MI、中風發生率方面均無顯著差異［6］。與安慰劑［HR= 0.76，95%CI（0.62，0.94），P＜0.05］比較，度拉糖肽可顯著降低中風率［8］。與度拉糖肽比較，口服索馬魯肽可降低患者的CVD 率［OR=0.46，95%CI（0.20，0.97），P＜0.05］和ACD率［OR=0.56，95%CI（0.33，0.93），P＜0.05］［6］。度拉糖肽與利拉魯肽、利西拉肽、埃塞那肽（長效）、注射用索馬魯肽和阿比魯肽MACE、CVD、ACD、MI、中風的發生率均無顯著差異［6］。

2.4 安全性

低血糖：HTA 報告顯示［23］，對于口服二甲雙胍不能較好控制血糖的患者，與格列美脲比較，使用度拉糖肽患者癥狀性低血糖（血糖限值≤70 mg/dL）的發生率顯著降低［RR=0.18，95%CI（0.06，0.51），P=0.001］。度拉糖肽聯用賴脯胰島素與甘精胰島素聯用賴脯胰島素相比的癥狀性低血糖（血糖限值≤54 mg/dL或≤70 mg/dL）發生率無顯著差異。Meta 分析顯示，與安慰劑［5］比較，度拉糖肽的低血糖發生率［RR= 2.77，95%CI（1.22，6.28），P=0.01］顯著升高。與甘精胰島素［10］比較，度拉糖肽的低血糖發生率顯著降低［WMD= - 3.80，95%CI（- 6.55，-1.05），P＜0.05］。度拉糖肽與利西拉肽、利拉魯肽、埃塞那肽（長效）、阿比魯肽［10］和埃塞那肽（短效）［7］的低血糖發生率均無顯著差異。

惡心、嘔吐、腹瀉：HTA 報告顯示［23］，對于口服二甲雙胍不能較好控制血糖的患者，與格列美脲比較，度拉糖肽的惡心［RR=3.32，95%CI（1.50，7.38），P=0.003］、嘔吐［RR=4.64，95%CI（1.68，12.85），P=0.003］和腹瀉［RR= 3.11，95%CI（1.48，6.52），P= 0.003］的發生率均顯著升高。與甘精胰島素聯用賴脯胰島素比較，度拉糖肽聯用賴脯胰島素會使惡心［RR= 7.63，95%CI（4.02，14.45），P＜0.001］、嘔吐［RR= 7.22，95%CI（2.88，18.15），P＜0.001］和腹瀉［RR= 2.79，95%CI（1.67，4.66），P＜0.001］的發生率顯著升高。Meta 分析顯示，與安慰劑比較，度拉糖肽的惡心［RR= 4.43，95%CI（2.73，7.16），P＜0.000 01］和 嘔 吐［RR=10.33，95%CI（4.03，26.46），P＜0.000 01］的發生率均顯著升高［5］。與甘精胰島素比較，度拉糖肽的惡心［RR= 7.24，95%CI（4.81，10.88），P＜0.05］、嘔 吐［RR= 5.03，95%CI（3.10，8.15），P＜0.05］和 腹 瀉［RR=2.81，95%CI（2.08，3.78），P＜0.05］的發生率均顯著升高［10］。與度拉糖肽比較，埃塞那肽（長效）的惡心［OR= 0.55，95%CI（0.40，0.75），P＜0.05］［14］和嘔吐［OR= 0.37，95%CI（0.19，0.70），P＜0.05］［7］的發生率，以及阿比魯肽的惡心［OR= 0.33，95%CI（0.23，0.47），P＜0.05］發生率均顯著降低［9］。度拉糖肽與利西拉肽、利拉魯肽［9］和埃塞那肽（短效）［7］的惡心和嘔吐發生率均無顯著差異。與度拉糖肽比較，利西拉肽［7］的腹瀉發生率顯著降低［OR=0.42，95%CI（0.23，0.76），P＜0.05］。度拉糖肽與安慰劑［5］、利拉魯肽和埃塞那肽（長短效）［7］的腹瀉發生率均無顯著差異。

總不良反應、嚴重不良反應：HTA 報告顯示［23］，對于口服二甲雙胍不能較好控制血糖的患者，與甘精胰島素聯用賴脯胰島素比較，度拉糖肽聯用賴脯胰島素的嚴重不良反應發生率顯著降低［RR= 0.50，95%CI（0.33，0.77），P＜0.001］，而度拉糖肽與格列美脲的嚴重不良反應發生率無顯著差異。Meta 分析顯示，度拉糖肽與安慰劑的總不良反應和嚴重不良反應發生率均無顯著差異［5］，度拉糖肽與甘精胰島素的嚴重不良反應發生率無顯著差異［10］。

2.5 經濟性

12 篇經濟性研究［11-22］中，7 篇［11，14，16，19-22］比較了度拉糖肽和索馬魯肽治療T2DM 的經濟性。國外的研究均顯示出了索馬魯肽的成本- 效果優勢，其中荷蘭的研究［19］結果顯示，索馬魯肽相比于度拉糖肽的增量效果為0.13 QALYs，增量成本為負值，表明注射用索馬魯肽為優勢方案。我國的研究［22］結果顯示，在二甲雙胍作為基礎治療的情況下，注射用索馬魯肽，度拉糖肽和埃塞那肽（長效）的效果分別為9.631 5 QALYs，9.596 8 QALYs和9.589 5 QALYs，成本分別為42 012.47，24 931.27，40 264.80 美元，度拉糖肽相比于埃塞那肽（長效）為優勢方案；注射用索馬魯肽相比于度拉糖肽的ICER 為492 994.72美元/QALY，高于中國的意愿支付閾值（31 510.57 美元/QALY），提示度拉糖肽更具有成本-效果優勢；同時敏感性分析顯示，注射用索馬魯肽和埃塞那肽（長效）在成本分別降低57.67% 和70.34%的情況下才能與度拉糖肽的經濟性相當。

西班牙的研究［15］顯示，度拉糖肽相比利西拉肽的ICER 為21 289.33 歐元/ QALY，高于西班牙意愿支付閾值（20 000 歐元/QALY，下同），表明度拉糖肽不具有成本-效果優勢。CHUANG等［18］發現，埃塞那肽（長效）相比度拉糖肽的ICER 為596 英鎊/QALY，遠低于意愿支付閾值（20 000～30 000 英鎊/ QALY），即埃塞那肽（長效）更具有成本-效果優勢。3篇研究［12，15，17］比較了度拉糖肽和利拉魯肽的經濟性，結果顯示，相比于度拉糖肽，利拉魯肽（1.2 mg/d）的ICER 為17 177.44 歐元/QALY，利拉魯肽（1.8 mg/ d）的ICER 為225 429 歐元/QALY，即度拉糖肽相比利拉魯肽（1.2 mg/d）不具有成本- 效果優勢，相比利拉魯肽（1.8 mg/ d）具有成本-效果優勢。

2 篇研究［13，17］比較了度拉糖肽和甘精胰島素的經濟性，意大利的研究［13］顯示，度拉糖肽相比甘精胰島素（300 U/ kg）的ICER 為21 492 歐元/ QALY，意大利的意愿支付閾值為25 000～40 000 歐元/ QALY，因此度拉糖肽更具有成本-效果優勢。哥倫比亞的研究［17］顯示，度拉糖肽相比于甘精胰島素（200 U / kg）的ICER為18 385 美元/QALY，高于哥倫比亞的意愿支付閾值（2015 年3 倍哥倫比亞人均GDP 為17 270 美元），即度拉糖肽無成本-效果優勢。

3 討論

3.1 有效性

《中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應用專家共識》對合并ASCVD 或心血管極高危因素的T2DM 患者使用GLP - 1 受體激動劑作Ⅰ類推薦［24］。度拉糖肽半衰期為5 d，每周僅需皮下注射0.75 mg或1.5 mg 就能達到治療T2DM 的目的［25］。有證據表明，它可安全降低血糖、血壓、體質量［26］和蛋白尿［27］，并具有心血管益處［28］。本研究結果顯示，血糖指標方面，與安慰劑比較，度拉糖肽（每周1.5 mg）可顯著降低患者HbA1C和FBG水平及體質量，提高患者HbA1C＜7.0%/6.5%的達標率。與埃塞那肽（短效）、利西拉肽和阿比魯肽比較，度拉糖肽可顯著降低患者HbA1C和FBG 水平。度拉糖肽與格列美脲和甘精胰島素相比，在血糖控制和降低體質量方面有優勢。與埃塞那肽（長效）和利拉魯肽相比，度拉糖肽未表現出顯著的效果優勢。可見，度拉糖肽的有效性良好。

心血管事件方面，與安慰劑比較，度拉糖肽可顯著降低MACE和非致死性中風發生率。與口服索馬魯肽比較，度拉糖肽的MACE、MI、中風發生率無顯著差異，但CVD 和ACD 的發生率卻顯著提高。與利西拉肽、阿比魯肽、埃塞那肽（長效）、利拉魯肽和注射用索馬魯肽比較，度拉糖肽未表現出顯著效果優勢差異。可見，度拉糖肽具有較強的心血管優勢，該優勢與其他幾種GLP-1受體激動劑相當，但劣于索馬魯肽（口服劑型）。

3.2 安全性

與甘精胰島素和格列美脲比較，度拉糖肽低血糖發生率降低，惡心、嘔吐和腹瀉發生率顯著升高。度拉糖肽與其他GLP - 1 受體激動劑的低血糖發生率無顯著差異。相比甘精胰島素聯用賴浦胰島素，度拉糖肽聯用賴浦胰島素的患者癥狀性低血糖（血糖限值≤54 mg/dL或≤70 mg/dL）發生率無顯著差異。度拉糖肽與安慰劑的總不良反應和嚴重不良反應發生率無顯著差異。可見，度拉糖肽安全性良好，嚴重不良反應罕見，胃腸道反應常見。

3.3 經濟性

根據當前最佳證據，與注射用利拉西肽比較，度拉糖肽在治療口服降糖藥血糖控制不佳的T2DM 患者時無成本-效果優勢。與注射用索馬魯肽和埃塞那肽（長效）比較，度拉糖肽雖可提高T2DM 患者的QALYs，但是否具有經濟學優勢還需結合不同國家或地區的衛生資源條件來確定。比如在中國的經濟學研究中，度拉糖肽相比于注射用索馬魯肽和埃塞那肽（長效）均具有成本-效果優勢，二者需在成本降至一定程度時才有經濟性；而在西班牙和哥倫比亞的研究中，度拉糖肽相比利拉魯肽（1.2 mg/d）不具有經濟性，但比利拉魯肽（1.8 mg/d）經濟性好。在意大利的研究中，度拉糖肽相比甘精胰島素（300 U/kg）具有成本- 效果優勢；而在哥倫比亞的研究中，度拉糖肽相比于甘精胰島素（200 U/ kg）無成本- 效果優勢。因此藥物的經濟性要根據不同國家和不同藥物劑量來確定。

綜上所述，度拉糖肽具有一定的有效性和安全性，心血管優勢較強（與其他GLP-1 受體激動劑相當）。度拉糖肽的經濟性需根據不同國家或地區的衛生資源確定，國內有必要進一步開展其相關經濟學研究。