釋放“自然殺手”克癌

免疫細胞的表面點綴著被稱為“檢查點”的蛋白質受體，簡稱檢查點受體。免疫檢查點是人體免疫系統的正常組成部分。

狡猾的癌細胞

免疫細胞通常會攻擊被感染的細胞和癌細胞。檢查點受體會阻止免疫細胞過度反應——當檢查點受體與人體自身正常細胞表達的蛋白質結合時，免疫細胞知道那是正常細胞而不會發動攻擊。然而，大多數類型的癌細胞所表達的蛋白質也會與檢查點受體結合，這樣一來，免疫細胞因為誤把癌細胞當作人體正常細胞，就不會去攻擊腫瘤，這相當于免疫細胞在應該出手時被踩了剎車。換句話說，癌細胞把免疫細胞給騙了。也可以說，癌細胞抑制了免疫細胞。

PD-L1 與PD-1 結合，從而阻止T 細胞殺死癌細胞

阻斷PD-L1 或PD-1，就能讓T 細胞殺死癌細胞

曾經的“大突破”

被稱為免疫檢查點抑制劑的免疫治療藥物，通過激發免疫系統的T細胞攻擊癌細胞而發揮作用。免疫檢查點抑制劑是被設計來阻斷免疫細胞與癌細胞結合的單克隆抗體（由單一B細胞克隆產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體），其阻斷的對象要么是腫瘤蛋白質，要么是與腫瘤蛋白質結合的免疫細胞。如此一來，“剎車”被解除，免疫細胞就會攻擊和消滅癌細胞。

免疫檢查點抑制劑在十年前問世時，被認為是在癌癥治療方面的一大突破。然而，免疫檢查點抑制劑的效果后來被發現并不令人滿意：只有10%～30%的受治者長期受益。于是，科學家開始調查與“自然殺手”細胞（也叫自然殺傷細胞，簡稱NK細胞）有關的檢查點路徑。與T細胞一樣，NK細胞在清除非正常細胞方面作用重大。

效果不及預期

在科學家的探索中，一種被稱為PVR的癌細胞蛋白質很快就引起了他們的注意。他們意識到，PVR蛋白質很可能被癌細胞用來欺騙人體免疫系統。

PVR蛋白質在正常組織中不存在或極少見，而在許多類型的腫瘤（包括腸癌、卵巢癌、喉癌、頭頸癌、胃癌、胰腺癌、骨髓性白血病和皮膚癌）中大量存在。PVR蛋白質會與一種被稱為TIGIT的檢查點受體結合，由此抑制T細胞和NK細胞的活動。科學家由此思考：能否采用針對TIGIT受體的單克隆抗體來阻斷TIGIT與PVR的結合？

目前，全球有超過10項針對TIGIT受體的臨床試驗正在進行中。令人遺憾的是，其中多項試驗效果不佳。

換種思路更好

但科學家在這些探索中發現，PVR蛋白質也會與NK細胞表面的另一種受體——KIR2DL5結合。他們猜想：既然針對TIGIT受體的試驗效果不好，那么PVR可能并非通過與TIGIT受體的結合，而是通過與KIR2DL5受體的結合來抑制NK細胞的活動。為了查明是否如此，他們合成了一種針對KIR2DL5受體的單克隆抗體，并在體內外用它進行了試驗。結果發現，在人體NK細胞表面確實大量存在KIR2DL5受體，PVR蛋白質正是通過與這種受體結合來抑制免疫細胞的攻擊。

在涉及多種類型人類癌癥的人源化動物模型研究中，科學家證明了他們研發的針對KIR2DL5受體的單克隆抗體能阻斷KIR2DL5與PVR的結合，從而能讓NK細胞強力攻擊腫瘤，最終腫瘤變小，動物生存期變長。

試驗正在進行

主導該研究的一位科學家之前已研發了超過10種免疫檢查點抑制劑，其中之一目前正在我國進行第二期臨床試驗，參與該試驗的患者都患有晚期實體腫瘤癌癥（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、鼻咽癌、頭頸癌、皮膚癌和淋巴癌）或復發/難治性血癌（急性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征）。由這位科學家研發的另一種免疫檢查點抑制劑，2023年也在美國進入了臨床試驗。