大肝癌微波消融聯合靶免疫治療的研究進展

竺瑾怡 吳文澤

長江大學附屬荊州醫院放射科，湖北省荊州市 434020

肝癌是全世界第六大常見的癌癥，也是第三大癌癥死亡原因，約占癌癥死亡率的8.3%[1]。我國是乙肝大國，約80%肝癌由乙型或丙型肝炎病毒的慢性感染所致[2]。肝癌的早期臨床癥狀并不明顯，很多患者在第一次確診時已是中晚期，約80%的患者失去外科手術切除的機會，只能選擇其他治療方式。根據巴塞羅那臨床肝癌指南(BCLC)，B期及以上肝癌患者推薦肝動脈化療栓塞(Transarterial chemoembolization，TACE)結合其他綜合治療，其中的大肝癌(定義為腫瘤直徑>5cm)患者，由于腫瘤體積大、肝功能差、分期相對較晚等多個影響因素，單一的TACE治療往往達不到理想效果，將微波消融、靶向治療和免疫治療聯合運用，可以更好地控制大肝癌的腫瘤進展，使患者獲得更優的生存期及生活質量。

1 大肝癌的血管介入治療

BCLC推薦TACE為不可切除中晚期肝癌的一線治療方式，TACE的原理是利用肝臟雙重供血的特征來對腫瘤的供血血管進行栓塞，腫瘤的血供大多來源來于肝動脈，腫瘤血管的虹吸作用，能使碘油較長時間沉積于腫瘤中，使其缺氧壞死，而正常肝竇組織內Kupffer細胞吞噬碘油不對正常肝臟造成傷害；微導管超選擇將碘油與化療藥懸混液，送至腫瘤供血血管分支處，使腫瘤周圍區域維持高濃度藥物，栓塞腫瘤血管的同時也增加了化療藥物的利用度。現臨床常用的栓塞方法包括碘油—化療藥物栓塞劑(Conventional transcatheter arterial chemoembolization，C-TACE)和載藥洗脫微球(Drugeluting beads TACE，D-TACE)，后者通過載藥微球緩慢持久地釋放藥物，更徹底的栓塞腫瘤和血管。劉娟芳等[3]學者回顧性分析了共71例接受DEB-TACE和C-TACE的巨塊型肝癌患者，DEB-TACE組術后3個月的DCR、ORR為86.66%、60.00%，中位生存時間(mOS)為269d，C-TACE組3個月的DCR、ORR為59.46%、29.73%，mOS為210d；DEB-TACE組在術后的肝功能恢復情況、延長腫瘤進展時間及減少并發癥方面明顯優于C-TACE組，綜合來看DBE-TACE組整體治療療效更優。

TACE治療雖然是大肝癌的首選治療方式，但腫瘤血管栓塞后的缺氧微環境，可使缺氧誘導因子(Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)上調、局部血管內皮生長因子水平代償性升高等，導致腫瘤繼續發展而難以完全壞死。在臨床實踐中，對于大肝癌患者往往需要重復多次的TACE治療來控制腫瘤的發展，不可避免的累積對肝功能的損害；研究[4]發現初次TACE治療腫瘤后，獲得完全緩解(CR)的患者，可達到最長的總體生存時間，而大肝癌(腫瘤直徑>5cm)或多發腫瘤(>3個)者很難在初次TACE后就達到CR，所以提高患者的TACE治療效果，需要聯合綜合治療模式。

2 大肝癌的非血管治療

消融治療因其微創且高效的特點，廣泛運用于肝癌的治療，常用的消融技術包括射頻消融、微波消融(Microwave ablation，MWA)和冷凍消融等。MWA能多源同步消融大瘤體且抗熱沉效應強，多聯合TACE應用于大肝癌治療。微波消融利用電磁能量，使水分子不斷的對齊運動，產生>100℃的熱能，高溫使腫瘤細胞凝固壞死，微波通過熱傳導輻射擴展可穿透腫瘤病灶周圍10mm的組織[5]。TACE術后，栓塞后的血管使腫瘤周圍微灌注減少，能減弱周圍組織冷卻作用而提高消融范圍；TACE術后，碘油沉積使腫瘤周圍局部水腫，水分子可增強微波消融的熱傳導效果；TACE術后，微波消融還能使腫瘤周圍的顯微微血管和仔灶進一步壞死。

對于腫瘤直徑<3cm的小肝癌，消融治療和手術切除均可作為一線治療手段。對于腫瘤直徑3～5cm的肝癌[6]，TACE 聯合微波消融治療可提升治療效果，聯合治療能明顯延長患者生存期，減少了化療藥物的使用，降低了肝功能的損害，提升了患者的生活質量[7]。徐鵬程等[8]將23例接受TACE聯合微波治療的肝癌患者(腫瘤直徑均5～10cm)納入研究，術后1、3、6、9和15個月客觀緩解率分別為86.9%、87%、93.8%、77.0%、57.2%，術后3、6、9、12和15個月生存率分別為100%、93.8%、84.6%、81.8%、71.4%，栓塞后綜合征發生率為75.8%。Liu等學者[9]的一項薈萃分析(共1 736例患者)顯示，與單獨TACE 治療相比，TACE 聯合MWA治療顯著提高了不可切除肝癌患者(最大腫瘤直徑>5cm)的CR、PR及OS。Hu等[10]學者，報道TACE聯合MWA治療84例有肝硬化病史的肝癌患者(共114個直徑5～10cm的腫瘤病灶)，1、2、3年無復發生存率分別為 31.0%、15.0%和11.0%，1、2、3年局部腫瘤進展發生率分別為14.7%、22.2% 和25.8%，1、2、3年總生存率分別為 81%、68%和49%。該研究發現腫瘤大小是腫瘤進展的重要因素，患者的 AFP 水平、Child-Pugh 分級和腫瘤數量也同樣影響治療效果。

3 大肝癌的靶向治療

肝癌的靶向治療藥物包括多激酶抑制劑(TKI)和血管內皮因子抑制劑(VEDFI)兩大類。自2007年起，索拉非尼治療肝癌隨機評估試驗(SHARP)和索拉非尼亞太試驗(AP)證明其可延長晚期肝癌患者生存期和疾病進展時間[11]，經美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準成為肝癌的一線用藥，10年后，侖伐替尼(Lenvatinib)、瑞戈非尼、卡博替尼(均為TKI)和阿帕替尼、貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗(均為VEDFI)等靶向藥物，經過多項臨床實驗后也被廣泛應用于肝癌治療。靶向藥物可通過抑制多種細胞表面酪氨酸激酶來抑制RAF/MEK/ERK信號通路傳導，也可抑制血管內皮細胞生長因子(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR-β)、絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)等[12]；索拉非尼通過阻斷這些激酶調控的信號傳導通路，破壞現有的腫瘤血管和抑制新的腫瘤血管生成，誘導腫瘤細胞的凋亡并阻礙其增殖。REFLECT試驗[13]證明了新一代靶向藥物侖伐替尼與索拉非尼在延長肝癌患者生存期效果相似，但侖伐替尼在藥物副作用方面少于索拉非尼，以及對于患有慢性乙肝肝炎的肝癌患者治療效果更優，更符合我國多乙肝性肝癌患者的國情。

Kudo等學者的隨機多中心性TACTICS試驗[14]，證明TACE 聯合索拉非尼治療肝癌患者的無進展生存期長于單TACE治療組(25.2個月VS13.5個月)，聯合組1、2年總生存率高于單TACE治療組(96.2%和82.7% VS 77.2%和64.6%)，該試驗首次證實了，以索拉非尼為代表靶向藥物聯合TACE治療肝癌的有效性。朱忠杰等[15]學者的隊列研究，比較了TACE聯合索拉非尼、微波消融與TACE單聯合索拉非尼治療肝癌(腫瘤直徑>5cm)的療效，多聯合組患者1、3、5年總體生存率分別為97%、37%、20%高于單聯合組的83%、13%、7%；多聯合組患者的中位總體生存時間、中位無進展生存時間分別為28.0個月、18.0個月高于單聯合組的19.5個月、11.5個月，TACE聯合微波消融術后口服靶向藥物，能明顯提高綜合治療效果，兩組患者口服靶向藥物的不良反應均較輕，且減少劑量或停藥后均能緩解。Wu等[16]學者，對比了22例接受TACE聯合索拉非尼及消融治療和28例接受TACE聯合索拉非尼的巨大肝癌(直徑≥10cm)患者，兩組患者的中位總生存期分別為20.8個月、10.4個月，中位無復發生存期分別為4.3個月、7.1個月，聯合消融組患者的生存期優于對照組。靶向藥物聯合TACE對于腫瘤已有進展的肝癌患者，也有一定的臨床療效，方劍等[17]學者報道的研究中納入38例TACE術后經實體腫瘤療效評價標準判定為病灶有進展的肝癌患者(其中21例腫瘤直徑>5cm)，用D-TACE聯合索拉非尼靶向藥物治療，患者的中位無進展生存期為8.0個月,中位總生存期為12.0個月,中位疾病進展時間6.0個月，6個月、1年的生存率為89.4%、79.0%，不良反應中最常見為肝功能異常(ALT升高)，發生率為57.9%。

靶向藥物雖然能抑制腫瘤血管的生長，但仍有許多副作用和耐藥性的出現使患者不得不減量藥物甚至停藥，使抗腫瘤治療難以達到預期高度。靶向聯合免疫治療帶動調節機體的免疫反應，成為一種新型的綜合治療方式。

4 大肝癌的免疫治療

人體對肝癌腫瘤細胞可產生細胞免疫和體液免疫，腫瘤微環境(Tumormicro-environment，TME)[18]使樹突狀細胞(DC)、免疫細胞CD4+、CD8+T 淋巴細胞、調節性T細胞(Tregs)、自然殺傷細胞(NK)及腫瘤壞死因子(TNF)等發生代謝變化，影響人體的免疫功能，使腫瘤細胞躲過機體免疫，造成免疫逃逸[19]。從分子細胞代謝和改善腫瘤微環境等方面研究出的抗腫瘤免疫療法包括：免疫檢查點抑制劑(ICB)、過繼細胞轉移療法、溶瘤病毒療法和癌癥疫苗法等。

抗 CTLA-4和抗PD-1抗體阻斷免疫檢查點蛋白的結合，使腫瘤細胞不能激活免疫抑制信號通路而逃避免疫識別，讓免疫細胞能重新識別并攻擊癌細胞，恢復T細胞、NK細胞、TNF等的殺傷腫瘤作用。免疫治療肝癌的核心是改變腫瘤微環境來提高“免疫能力”——TACE或MWA治療后死亡的腫瘤細胞成為新的腫瘤相關性抗原，被抗原呈遞細胞(APC)識別進入免疫系統，釋放熱休克蛋白(HSP)重新激活免疫T細胞，產生新的免疫應答反應。免疫治療聯合介入治療是治療大肝癌的一種綜合性治療方式，FDA于2017年批準納武單抗(Nivolumab)和帕博利珠單抗(Pembrolizumab)用于肝癌的二線治療，我國首個國產PD-1藥物也于2018年上市應用于腫瘤治療，未來的研究也有望開發出新型NK細胞靶向免疫療法[20]。

多隊列研究CheckMate 040試驗[21]證實了納武單抗(PD-1單抗)在治療晚期肝癌中的作用，免疫治療聯合索拉非尼治療組的ORR為14%，mOS為15.2個月，單免疫治療組的ORR為20%，mOS為26.6個月。納武單抗聯合伊匹木單抗(Ipilimumab)在接受過索拉非尼治療的晚期肝癌患者的總體ORR為31%，證實了無論是否使用索拉非尼，或處于不同治療階段治療的肝癌患者，PD-1免疫單抗都能給予幫助。

CTLA-4是調節性T細胞表面的負向調節免疫反應蛋白，PD-1和CTLA-4兩種免疫療法聯用，可以避免單一免疫檢查點分子的代償性上調。一項1/2期的臨床藥理研究[22]，曲美木單抗(Tremelimumab:CTLA-4單抗)聯合德瓦魯單抗(Durvalumab:PD-1單抗)治療不可切除肝細胞癌患者，將332名患者根據使用免疫單抗方式分組，四個治療組客觀緩解率分別為24.0%、10.6%、7.2%和 9.5%；mOS為18.73個月、13.57個月、15.11個月、11.30個月，其中曲美木單抗聯合德瓦魯單抗治療方案使患者獲得的療效最優。

但免疫治療的耐藥性發生率高于靶向治療和化療，個體PD-1/PD-L1、CTLA-4的細胞表達水平的差異性、信號傳導通路的缺失、遺傳修飾等都造成了免疫療法的局限性。

5 綜合治療的未來模式

局部消融治療、靶向治療、免疫治療可以對大肝癌的治療產生協同效果,介入聯合綜合治療是未來不可切除肝癌治療的趨勢[23]。

IMbrave150一項全球隨機對照性Ⅲ期臨床研究[24]，對比了阿替利珠單抗(Atezolizumab：PD-1單抗)和貝伐珠單抗(Bevacizumab：抗VEGF靶向藥物)聯合治療與索拉非尼治療肝癌患者，兩組患者1年的OS分別為 67.2%和 54.6%，中位無進展生存期分別為6.8個月和4.3個月，靶免聯合治療組患者的生存期、生活質量和安全耐受性優于索拉非尼組，且死亡風險降低42%，其中中國亞群患者的mOS達到24個月。由于雙重阻斷(VEGF/PD-L1)聯合療法的安全性、有效性，國家藥品監督管理局(NMPA)于2020年批準貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗用于晚期肝癌一線治療[25]，PD-1/PD-L1和CTLA-4“雙重”免疫檢查點抑制劑的聯合療法，也被多項臨床研究證明優于單藥免疫治療，FAD已批準納武單抗聯合伊匹木單抗療法用于黑色素瘤的治療[26]。侖伐替尼聯合派姆單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗、卡瑞麗珠單抗聯合FOLFOX4等多項多類藥物組合方案，目前正處于臨床試驗探索階段。Liu等[27]學者回顧性研究報道了晚期肝癌患者接受TACE聯合侖伐替尼、卡瑞麗珠單抗(Camrelizumab：PD-1單抗)綜合治療，第1、3個月ORR分別為68.2%和100%，DCR分別為72.7%和95.5%，mOS為24個月。TACE介入治療后聯合靶免治療的效果可觀，國產免疫治療聯合靶向藥物，在晚期肝癌臨床治療的療效也同樣值得期待，滕穎等[28]學者研究國產PD-1免疫制劑(卡瑞利珠單抗、信迪利單抗)聯合侖伐替尼在晚期肝癌患者中的療效，國產PD-1免疫治療聯合侖伐替尼治療晚期肝癌的疾病控制率雖低于帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療晚期肝癌(75%VS 85%)，但客觀緩解率相似(45.8%VS 46%)。

靶向治療和免疫治療可以互補，能增強抗腫瘤的綜合作用。血管內皮因子影響免疫反應，包括直接抑制抗原呈遞細胞和免疫T淋巴細胞的功能，間接增加血管通透性釋放炎癥因子；同時血管內皮因子抑制劑，可以抑制VEGF對免疫系統的影響，增加免疫細胞的活化。抗VEGF治療可以糾正異常增殖的腫瘤血管系統，改善腫瘤灌注和緩解腫瘤缺氧，免疫抑制劑也可通過免疫淋巴細胞及免疫反應修復血管結構正常化。多項研究證實了靶向聯合免疫治療優于單項治療，未來將會有更多綜合療法運用于晚期大肝癌的治療。