有關腦卒中后運動功能障礙重復經顱磁刺激治療靶點定位的研究進展

高天昊 姜從玉 白玉龍

（復旦大學附屬華山醫院康復醫學科 上海 200040）

重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種經典的神經調控療法，可通過無創刺激直接作用于大腦組織，調節大腦興奮性，促進腦代謝和血液循環等，從而達到改善機體功能的治療目的。在臨床上，rTMS用于腦卒中后運動功能障礙治療的研究較多，且其中大多數研究選擇的是直接刺激患者的大腦皮質初級運動區（M1區），但治療效果卻不一致，主要原因可能與實際治療靶點不同有關。治療靶點的選擇是rTMS的核心步驟，有研究報告治療靶點相差約3 cm就會導致不同的治療效果[1]。本文通過查閱rTMS用于腦卒中后運動功能障礙治療的中外文獻，總結各種rTMS治療靶點定位的方法。

1 解剖（定位帽）定位

解剖定位是最常規也是最基礎的rTMS治療靶點定位方法，多數是通過畫有腦電定位圖的定位帽進行定位，然后將rTMS線圈拍放置于腦卒中患者M1區手功能代表區附近，給予高頻、低頻磁刺激或θ波脈沖刺激（theta-burst stimulation，TBS）。但刺激時患者上肢是否有反應，不少研究報告沒有描述，故rTMS是否真正地刺激到了M1區并不明確。實際上，臨床上單純采用定位帽進行rTMS治療靶點定位的很少。

2 運動誘發電位（motor evoked potential，MEP）定位

在大多數通過定位帽進行rTMS治療靶點定位時，還會通過患者患側或健側的MEP來驗證并確定實際治療靶點。找到合適的治療靶點是確保rTMS治療效果的關鍵。

對于部分腦損傷程度較輕的腦卒中患者，他們患側皮質脊髓束相對完整，MEP較易引出，加之預后也較好，可進行患側M1區高頻rTMS或間歇性TBS治療以直接提高患側腦興奮性，或進行健側M1區低頻rTMS或連續性TBS治療以抑制健側腦興奮性，重建腦興奮性平衡，降低患側M1區γ-氨基丁酸水平[2]，為損傷的腦創造較好的恢復環境，從而促進損傷腦的神經重塑，改善患者患側運動功能障礙，加快患者康復進程，節減醫療資源和醫療成本，使患者盡早回歸社會[3-4]。

相比之下，中重度腦損傷患者的患側MEP不易引出。若欲對此類患者患側M1區進行高頻rTMS治療，有以下兩種治療靶點定位方法：①對患者進行健側MEP檢查，找到健側M1區手功能代表區的位置，以其患側對稱點作為治療靶點；②在患者患側M1區及周邊進行MEP檢查，通過在M1區手功能代表區內小幅移動rTMS線圈拍來尋找能夠引出MEP的治療靶點。對于在運動區有殘留功能的腦損傷患者，使用上述兩種定位方法來進行高頻rTMS治療都可達到一定的效果。Guo等[5]的研究通過MEP檢查找到腦卒中患者患側腦的第一骨間背側肌MEP對應的功能代表區，然后比較了患側M1區高頻rTMS與健側M1區低頻rTMS治療的效果，并通過功能性MRI檢查評估了各關聯腦區的變化，結果發現高頻rTMS治療不僅運動功能改善效果與低頻rTMS相當，且促進關聯各腦區的神經重塑的作用更明顯。然而，對于腦損傷較重的患者，他們M1區的上肢運動功能代表區沒有可以進行神經重塑的腦組織，而是需要從上肢運動功能代表區的相鄰腦區動員，故患者的上肢運動功能代表區可能轉移到輔助運動區，或下移至M1區的口面部區，甚至轉移到對側M1區等，故若沒有找到實際上肢運動功能代表區，高頻rTMS治療的效果將極為有限。正因為如此，相關薈萃分析和臨床指南均優先推薦，應于健側對輕中度甚至部分重度腦卒中患者進行低頻rTMS 治療[6-9]。

不過，對于一些存在重度運動皮質損害的腦卒中患者，可以進行健側M1區的高頻rTMS或間歇性TBS治療，且治療效果可能優于相關臨床指南推薦的健側M1區低頻rTMS治療[10]。其機制可能是：腦損傷較嚴重時，患者患側上肢運動功能代表區沒有殘存可以進行神經重塑的足夠的、有功能的腦組織，調節患側運動區的興奮性并不足以完成神經重塑，而健側運動皮質在支配健側肢體的同時，能通過皮質脊髓前束或胼胝體等直接或間接的方式與患側皮質脊髓束通路鏈接，形成健側腦同時支配兩側肢體這種腦損傷恢復的非經典模式。在這種模式下，抑制患者健側運動區的興奮性反而會對其運動區的功能產生一定的不利影響，從而影響患者患側肢體功能的恢復。Wang等[11]進行了一項為期2周的隨機對照單盲試驗，對45例腦動脈區腦損傷嚴重的腦卒中患者給予不同的rTMS治療（健側M1區10 Hz rTMS、1 Hz rTMS和假刺激），結果發現高頻rTMS治療組患者的Fugl-Meyer運動功能評分、Barthel指數評分、對側半球皮質興奮性及其電導率、關鍵肌肉的一維時間動作電位序列均方根值均較低頻rTMS治療組和假刺激組患者有顯著改善，且未損傷半球皮質電導率與運動功能的恢復呈正相關性。該研究表明，對側皮質高頻rTMS治療可通過影響對側皮質的可塑性而促進重度腦卒中偏癱患者的運動功能恢復，其效果優于低頻rTMS治療和假刺激。

3 MRI導航定位

MRI導航定位是一種基于MRI影像的定位方法，其通過患者腦MRI影像和解剖結構來對rTMS治療靶點進行定位并計算其在體表的位置，最后通過紅外線在患者頭部標出治療靶點，優勢是完全基于解剖結構，非常精確，劣勢則是操作時間較長。通過MRI導航定位進行rTMS治療的效果可能優于通過MEP定位的治療效果。

Bashir等[12]進行了一項研究，共納入42例單側腦中動脈區域腦卒中（1～12個月前）患者。患者在2周住院期內除接受日常康復治療外，還接受了10次（每周5次）MRI導航定位的rTMS治療或假刺激。患者被隨機分為4組，分別接受假刺激、非受累半球的低頻（1 Hz）rTMS治療、受累半球的高頻（10 Hz）rTMS治療，以及低、高頻順序組合的rTMS治療。結果顯示，接受MRI導航定位rTMS治療的3組患者的手臂和手部功能（Fugl-Meyer運動功能評分）均顯著改善，單獨接受低或高頻rTMS治療患者的Ashworth量表和Barthel指數評分也均顯著改善。Harvey等[13]的研究也得到了類似結果，而Julkunen等[14]和Chervyakov等[15]的研究卻都得到了MRI導航定位并不能提高rTMS治療效果的結果。因此，對于MRI導航定位的應用，雖其尋找到的治療靶點更精確，但這也只是基于解剖結構的分析，而在臨床實踐中，由于受到腦損傷和神經重塑的影響，解剖結構的運動區與實際運動功能代表區并不一定完全重合，有時甚至完全沒有交集，故MRI導航定位可能更適合尋找輕中度腦損傷患者的rTMS治療靶點。

4 功能性定位［功能性近紅外光譜（functional near infrared spectroscopy，fNIRS）、功能性 MRI等定位］

通過fNIRS尋找上肢運動功能代表區是一項比較前沿的技術，其可高效地尋找到腦卒中患者患側上肢的殘存功能區，從而指引神經調控療法進行干預。與傳統的MEP定位方法相比，通過fNIRS定位rTMS治療靶點的優勢在于可以定位MEP較難甚至無法引出的患者患側上肢運動功能代表區或相關聯的患肢運動想象區，較以MRI影像為參照的紅外線顱骨表面定位（解剖定位）方法也更直接、快捷和有效。Chang等[16]通過任務態fNIRS定位腦卒中后運動功能障礙患者的rTMS治療靶點，結果發現對于那些MEP無法引出的患者，也能通過fNIRS找到運動功能代表區來進行高頻rTMS治療，且綜合治療效果優于單純MEP定位的rTMS治療效果。該研究表明，fNIRS定位是腦卒中患者rTMS治療的一種比較重要的治療靶點定位方法，可為那些MEP無法引出的患者提供一種更敏感的治療靶點定位方法，從而使這些患者自rTMS治療中獲益。此外，fNIRS定位不僅能用于運動功能障礙患者，對于言語功能、吞咽功能甚至認知功能障礙患者，也可通過相應的任務態fNIRS來尋找相應的功能代表區，治療靶點定位較傳統的骨性標志定位方法更加精確。

功能性MRI是一種較功能性NIRS更成熟的影像學成像技術，雖其成像特點與fNIRS有一定差異（fNIRS能在一定程度上反映時間的先后順序，但功能性MRI無法分辨），但在識別任務的功能代表區方面卻更加精確。包元飛等[17]通過任務態功能性MRI尋找腦卒中患者的手功能代表區，然后給予rTMS治療，結果發現低、高頻rTMS治療組患者的手功能評分均較假刺激組患者有顯著改善，且此兩治療組患者的雙側M1區、輔助運動區均被明顯激活。

除了fNIRS和功能性MRI之外，功能性定位方法還有任務態腦電圖、成對rTMS半球間聯系[18]等方法，但目前采用后兩種定位方法進行rTMS治療的研究較少，它們現主要用在對患者進行腦功能評估方面。

5 結語

綜上所述，在rTMS治療靶點定位方面，雖然解剖定位方法是經典方法，但就神經調控療法和康復醫學的發展方向來看，功能性定位方法更為重要且直接。因此，通過MEP或fNIRS、功能性MRI等尋找到負責腦卒中患者患肢功能的真正腦區，從而進行有效的rTMS治療，這是今后神經調控療法的一個重要發展方向。