迷走神經電刺激對腦卒中運動功能障礙作用的研究進展

李志鳳 戴溪斌 唐晨 李小六

（復旦大學附屬閔行醫院康復醫學科 上海 201199）

腦卒中是導致長期獲得性殘疾的主要原因[1]。將康復與增強神經可塑性技術相結合的干預措施有望增強腦卒中后的運動功能障礙恢復[2]。迷走神經電刺激（vagus nerve stimulation，VNS）是一種神經調節療法，分頸植入型和非侵入型2種形式，通過刺激迷走神經，將沖動送入神經中樞，產生相應的神經活動[3]。近年來，VNS在治療腦卒中后運動功能障礙方面也逐漸顯示出積極作用，雖然機制尚不清楚，推測可能與誘導新生血管生成、減少梗死體積[4]、增強神經功能[5]、通過激活膽堿能抗炎通路[6]抑制炎癥等急性期的神經保護和增強卒中后大腦皮質的可塑性的有關[7]。現將目前已有的臨床試驗總結如下。

1 頸植入型VNS

1.1 臨床試驗

Dawson等[8]對20名慢性（病程＞6個月）缺血性腦卒中伴上肢功能障礙的患者進行了一項單盲、隨機對照研究，患者年齡18～80歲，VNS組（n＝9）通過頸部手術植入刺激電極，刺激左頸動脈鞘周圍的迷走神經，對照組（n＝11）不植入電極。兩組患者均接受每周3次、每次2 h、共6周的運動康復治療，VNS組由治療師在運動康復治療的特定動作中通過電腦程序觸發的VNS。康復治療6周后，在Fugl-Meyer量表上肢部分（Fugl-Meyer assessment-upper extremity，FMA-UE）評分中VNS組較對照組有顯著改善。證明VNS聯合運動康復治療對缺血性腦卒中后上肢運動功能障礙是可行且有效的。但本研究缺乏植入刺激電極對照組和對VNS組的長期影響的評估。

在Dawson等[8]研究的基礎上，Kimberley等[9]進行的一項多中心、三盲、隨機研究解決了上述研究的局限性。納入17名慢性缺血性腦卒中伴上肢功能障礙患者，病程4個月至5年、年齡30～80歲。患者在頸迷走神經刺激器植入術后被隨機分配至VNS組（n＝8，刺激強度為0.8 mA）或對照組（n＝9，刺激強度為0.0 mA），術后1周開始臨床康復治療，每周3次，共6周。在6周的臨床治療后，所有患者進行90 d的家庭鍛煉。前30 d，所有患者接受0 mA VNS；第30～90天，患者按照既定分組在家庭鍛煉的同時接受VNS。6周臨床治療結束第1天，VNS組FMA-UE評分提高了7.6分，對照組則提高了5.3分。臨床治療90 d后，VNS組FMA-UE評分較試驗前增加了9.5分，對照組增加了3.8分。與單獨康復相比，VNS聯合運動康復后上肢運動功能的改善增加了1倍以上。值得注意的是，對照組在交叉接受VNS治療后也是受益的。在之后的1年[10]，所有患者繼續進行家庭鍛煉及VNS治療，上肢功能指標持續改善，1年后有效率（FMA-UE評分增加≥6分）為73%。研究表明，運動康復聯合VNS對缺血性腦卒中后上肢功能障礙的康復有效且安全可行，自我管理的VNS結合長期的家庭鍛煉有利于回歸家庭的患者康復，值得進一步研究。

2021年，Dawson等[11]進行了一項多中心、三盲、隨機對照研究中，患者來自19個卒中康復中心，缺血性卒中中度至重度上肢功能障礙、病程9月～10年、年齡22～80歲，所有患者行頸迷走神經刺激器植入手術后隨機分配至VNS組（n=53）和假性刺激（對照）組（n=55），術后1周開始臨床康復治療，每周3次，共6周。兩治療組患者在每次治療開始時都接受了5次強度降低的刺激（從0.8 mA開始，然后每一步減少0.1 mA），然后按分組進行刺激。所有的患者都接受了相同的目標導向和高強度的上肢康復運動訓練。在每次重復動作過程中，VNS組接受0.8 mA、對照組接受0 mA刺激。在6周的臨床治療之后，所有患者進行治療師規定的30 min/d、共90 d的家庭訓練。在家庭訓練中，患者手動激活迷走神經刺激裝置，根據分組進行30 min的VNS，刺激參數與臨床治療時相同。治療師對患者進行電話隨訪以確保其依從性和足夠的運動強度。臨床治療結束后第1天，VNS組FMA-UE評分提高5.0分，對照組提高2.4分。臨床治療90 d后，與對照組相比，VNS組在臨床治療后90 d FMA-UE評分較試驗前顯著提高（5.8 vs.2.8），VNS組和對照組各有23（47%）和13（24%）的患者達到了臨床意義的緩解（FMA-UE評分增加≥6分）。該研究表明，迷走神經刺激配合康復治療對改善腦卒中后上肢功能障礙安全有效。

1.2 年齡對植入型VNS療效的影響

年齡的增長與神經可塑性降低有關[12]，這提出了年齡大可能會降低VNS治療效果的可能性。然而，Hays等[13]的動物試驗證明，年齡并不限制中風后VNS依賴的恢復增強，老年大鼠和年輕大鼠一樣受益于治療。而在上述的臨床研究[8-9，11]中，患者年齡寬泛，并未僅限于青年人。

尤其是Kimberley等[9]的研究指出，經過3個月的配對VNS治療，50%的65歲以上的患者FMA-UE評分顯著改善（評分增加≥6分）。因此，年齡本身并不是VNS康復是否益處的決定因素。

1.3 VNS電刺激參數選擇

尋找能產生最大恢復的VNS刺激參數是實現腦卒中靶向可塑性治療的重要一步。上述臨床研究均采用了0.8 mA、100 μs脈沖寬度、30 Hz頻率和500 ms脈沖序列的相同刺激參數[8-9，11]。刺激參數研究最深入的參數是刺激強度，更高強度的刺激可招募更大比例的迷走神經纖維，并觸發更強的神經調節核的激活，這可能有助于卒中恢復[14]。但許多研究VNS對神經可塑性和記憶的影響的研究表明，與低強度和高強度刺激相比，中等強度的刺激產生的效果最大[15]。近期也有動物實驗發現刺激強度與運動功能恢復之間的倒U型關系（inverted-U relationship）[16]，該研究發現中等強度VNS（0.8 mA）聯合運動康復的大鼠前肢功能恢復明顯大于較低刺激強度（0.4 mA）和較高刺激強度（1.6 mA）。與刺激強度的影響類似，VNS刺激頻率與大腦皮質可塑性也呈倒u型關系。最近的一項研究表明，中等頻率（30 Hz）比較低（7.5 Hz）和較高（120 Hz）的脈沖頻率更能增強大腦皮質可塑性[17]。

1.4 安全性

在上述的3個臨床試驗中，有134例腦卒中患者植入頸部迷走神經刺激裝置，少數患者發生了不良事件。早期聲音嘶啞3例，因插管所致呼吸短促、吞咽困難1例，植入傷口感染1例，輕微的器械不良反應（惡心和味覺障礙等）5例，但均已得到妥善解決。一般來說，VNS的不良影響一般為輕至中度，大多數問題可以通過重新調整刺激器但不移除設備而輕松消除[18]。

2 非侵入性 VNS（non-invasive VNS，nVNS）

近年來，無創經皮刺激迷走神經的方法已成為一種潛在的替代策略，無需外科手術植入迷走神經刺激設備，nVNS主要有2種方式。第一種為經皮耳廓VNS（transcutaneous auricular VNS，taVNS），以迷走神經耳支為目標，第二種為經皮頸部VNS（transcutaneous cervical VNS，tcVNS），目標是皮膚下面的頸部迷走神經。就現有研究而言，nVNS是安全且耐受性良好的，嚴重不良事件非常罕見[19]。

2.1 taVNS

taVNS刺激部位主要包括耳屏和耳甲。但最近研究發現，迷走神經在耳屏上是否存在分支尚不清楚[20]。與頸迷走神經相比，迷走神經耳支β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）纖維少5倍[21]，這可能導致其對中樞靶點的激活較弱[22]。雖然避免手術植入具有優勢，但在良好對照研究中的優勢證據表明，這些設備無法充分和可靠地激活關鍵的大腦結構。有研究報道在急性缺血性腦卒中大鼠模型中，雖然taVNS顯著降低了梗死體積，但其效應量小于植入型頸VNS（28% vs.50%）。與無創VNS相比，植入型頸VNS可以更大程度地減少梗死體積[22]。

Wu等[23]選取21例單側上肢運動功能受損的亞急性（病程0.5～3個月）缺血腦卒中患者，隨機分為taVNS組（n＝10，刺激參數：20 Hz；脈寬＝0.3 ms，刺激強度為患者耐受，每次30 s，每5 min重復1次，共30 min）或假taVNS組（n＝11，無電刺激），電極被固定在左耳的耳甲上，在真實或假taVNS結束后，由同一名治療師立即進行常規康復訓練，連續治療15 d。治療結束后taVNS組的FMA-UE評分較假taVNS組有顯著改善。對患者進行12周隨訪，發現taVNS組的FMA-UE評分的改善明顯高于假taVNS組。此研究首次通過前瞻性隨機對照試驗，驗證了taVNS在亞急性缺血腦卒中患者上肢運動功能恢復中的有效性。Redgrave等[24]納入了13名病程大于3月腦卒中伴有上肢功能障礙的患者，在6周內進行了18次、1 h/次的上肢重復訓練，并配合左耳耳甲的taVNS治療（35 Hz，脈沖寬度0.1 ms，刺激強度為患者耐受）。治療結束后，患者的FMA-UE評分平均增加了17.1分，證明了taVNS聯合上肢重復運動對卒中后上肢運動功能障礙患者康復的可行性。但這項研究沒有包括假刺激組，且研究中使用的FMA-UE評分結合了運動、感覺和關節成分（0～126分），而不是許多上肢功能研究中通常使用的66分制（0～66分），因此這些結果不能直接與其他研究進行對比。上述2項試驗都有一定的局限性：第一，由于刺激是在最大可容忍強度下進行的，易被察覺，不能排除刺激的安慰劑效應；第二，一些患者的腦卒中病程不到6個月，自發恢復可能有助于部分改善[25]。未來還需要腦卒中患者的隨機、盲法、安慰劑對照研究，以確定taVNS應用于上肢康復的療效。

但也有研究得出了不同的結論，Capone等[26]進行了一項隨機對照試驗，將12例病程超過1年且伴有上肢功能障礙的腦卒中患者隨機分配至taVNS組（n＝7）和對照組（n＝5）。taVNS組的刺激電極在左側耳屏內側及外耳道，假刺激組刺激電極在耳垂，刺激參數為20 Hz；脈寬為0.3 ms，每次30 s，每5 min重復1次，持續60 min，刺激結束后進行固定任務的上肢機器人治療。每周5次，共2周。2周后，taVNS組與對照組的FMAUE評分差異無統計學意義。但樣本量較小，仍需進一步的研究。

2.2 tcVNS

tcVNS對頸迷走神經上方的頸部區域進行刺激。這種非侵入性刺激的方法已顯示出對頭痛和偏頭痛急性發作的治療效果[27]。目前為止，與腦卒中相關的tcVNS的基礎研究和臨床很少，其參數范圍及皮質可塑性的能力尚未得到證實。有基礎研究發現tcVNS可抑制缺血誘導的免疫激活，減輕大鼠組織損傷和功能缺損程度，且在大腦中動脈栓塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）后4 h內啟動，不引起心臟或血流動力學不良反應[28]。目前，一項研究tcVNS對急性缺血性腦卒中患者的安全性和半暗帶恢復效果的臨床試驗正在進行[29]。

3 展望

上述臨床VNS研究參與者大多為缺血性卒中，沒有納入出血性腦卒中患者。有動物研究發現，VNS對出血性腦卒中運動功能障礙也是有益的[30]。因此，未來有必要關注出血型腦卒中在VNS治療的受益情況。VNS臨床研究排除了非常嚴重的上肢缺損患者，這些患者上肢幾乎沒有活動（FMA-UE評分＜15），未來可考慮迷走神經刺激與其他干預措施相結合使患者受益。VNS在腦卒中慢性期康復研究較多，急性期的較少，究其原因，可能大多患者、醫生都不太愿意接受非急診手術，因此選擇慢性人群作為調查的起點。但大多動物研究均為急性期研究，且VNS在急性期介入患者會更加受益，故可考慮增加在腦卒中急性期的研究。此外，目前尚不清楚nVNS對神經的激活程度是否與頸植入型迷走神經刺激相同，需要進一步的研究來探索nVNS的有效性及相關刺激參數。