基于群體藥動學的利奈唑胺個體化給藥研究進展 Δ

邱紅玉 ，榮禮 ，謝夢圓 ，孔令提 （1.蚌埠醫學院第一附屬醫院藥劑科，安徽 蚌埠 33004；.蚌埠醫學院藥學院，安徽 蚌埠 33030）

近年來，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin?resistantStaphylococcus aureus，MRSA）成為引起醫院感染與社區感染的主要致病菌，因其耐藥率高、分布廣、感染預后差而備受關注[1]。臨床多使用萬古霉素治療MRSA感染，但由于萬古霉素副作用嚴重、組織滲透率低，故在使用時常常受到限制。利奈唑胺是一種新型噁唑烷酮類抗生素，可用于治療多重耐藥革蘭氏陽性球菌感染，其抗菌譜與萬古霉素相似，所以多將其作為萬古霉素的替代用藥[2―4]。

利奈唑胺在患者體內的藥動學（pharmacokinetics，PK）特征存在較大的個體差異，按說明書常規劑量給藥較難獲得最佳療效。近期研究顯示，劑量或給藥方案的變化可以提高利奈唑胺的有效性[5―6]。因此，有必要對利奈唑胺進行治療藥物監測（therapeutic drug monito?ring，TDM），并利用群體藥動學（population pharmacoki‐netics，PPK）和藥效學（pharmacodynamics，PD）原理指導和優化其抗菌治療方案[7]。

本文以“利奈唑胺”“群體藥動學”“個體化給藥” “li‐nezolid”“population pharmacokinetic”“individuation”等為中英文關鍵詞，在PubMed、中國知網等數據庫中組合檢索相關文獻，對利奈唑胺基于PPK的個體化給藥研究進展進行綜述，以期為利奈唑胺在各類患者中的合理使用提供參考。

1 利奈唑胺PK特點與PD評價

1.1 吸收

利奈唑胺口服后可被人體迅速廣泛吸收，絕對生物利用度可達100%，雖然食物可能延遲或減緩利奈唑胺的吸收，但對其PK沒有臨床顯著影響，且在給藥后1～2 h內達到最大血漿濃度[8]。

1.2 分布

利奈唑胺是一種水溶性藥物，與血漿蛋白的結合率為31%，表觀分布容積較低且對脂肪組織具有低滲透性[9]。有關研究發現，利奈唑胺結合和游離的藥物血漿濃度在重癥患者個體間表現出5～7倍的差異[10]。

1.3 代謝

利奈唑胺通過嗎啉環氧化代謝為兩種具有藥理活性的代謝產物：氨基乙氧基乙酸代謝產物和羥乙基甘氨酸代謝產物，該代謝過程涉及酶和非酶途徑[11]。

1.4 排泄

利奈唑胺的清除主要通過腎和非腎途徑進行，其總清除率為120 mL/min，約65%的藥物通過非腎途徑清除，約30%的藥物通過腎臟途徑清除[12―13]。臨床研究表明，體質量、年齡、腎功能損傷、肝功能不全等協變量均會使利奈唑胺的PK參數發生變化，從而導致個體化差異[14―15]。

1.5 PD評價

利奈唑胺的抗菌活性具有時間依賴性，且存在輕度至中度的抗生素后效應。一般認為，利奈唑胺的PD指數為AUC0?24h/MIC（即24 h內濃度?時間曲線下面積/最小抑菌濃度）。AUC0?24h/MIC的療效目標為80～120，理想情況下為100[16]。除此之外，藥物濃度超過MIC的時間百分比（%T＞MIC）也是利奈唑胺的關鍵PD指數，%T＞MIC的療效目標至少是給藥間隔的85%，理想情況下為100%[17―18]。

2 利奈唑胺的TDM

與大多數抗菌藥物一樣，利奈唑胺的療效取決于其在體內的濃度。多項研究報告顯示，利奈唑胺的穩態血藥濃度（css）與AUC0?24h之間存在線性關系[19]。當藥物血藥濃度不達標時可能會導致治療失敗，繼而出現耐藥性，增加死亡率；當藥物血藥濃度過高或長期使用時又會引起一些不良反應[20]。利奈唑胺常見的不良反應包括惡心、嘔吐等胃腸道癥狀以及乳酸酸中毒和血小板減少等血液學異常[21]，在某些情況下甚至需要停藥[22]。

2011年美國傳染病學會制定的《MRSA感染治療指南》[23]和《熱病：桑福德抗微生物治療指南》[24]以及利奈唑胺藥品說明書均推薦利奈唑胺的成人劑量（口服或靜脈滴注）為0.6 g，q12 h，腎功能減退或透析患者也不需要調整劑量。然而，有研究表明，在某些患者中利奈唑胺的血藥濃度存在顯著性差異[25]。因此，可使用TDM評估特定患者的利奈唑胺血藥濃度，從而最大限度地提高療效，同時盡可能地避免毒性風險，保證用藥的安全性[26]。

目前研究一致認為利奈唑胺css低限為2.0 mg/L[27]，而對于其css高限則不一致，大多數醫療機構將其css高限定為7.0 mg/L[28]，也有研究將其css高限定為9.0 mg/L或10.0 mg/L[29]。利奈唑胺css過高時，會顯著增加其劑量依賴性風險，尤其是血小板的減少，嚴重時可能導致治療中斷甚至治療失敗[30]。因此，應通過TDM將利奈唑胺css控制在安全范圍內，及時根據血藥濃度監測結果調整給藥劑量，并密切關注血小板計數的變化情況。

Rao等[31]研究表明，TDM可以改善利奈唑胺的給藥方案。盡管許多醫院臨床應用利奈唑胺時未進行TDM，但兒童和成人的傳統劑量可能會導致一部分患者的血藥濃度在有效區間以下或過量。在某些特殊人群中，如老年患者、腎功能不全患者、幼兒和青少年，常規用藥劑量存在著更高的不良反應風險。為了最大限度地提高療效并保證安全性，臨床醫師應使用TDM和已被驗證的PK閾值，尤其是對于長期服用利奈唑胺的患者或特殊患者群體。

3 利奈唑胺在不同患者中的PPK研究

3.1 重癥患者的PPK研究

3.1.1 CRRT患者 急性腎損傷是重癥監護病房內常見的一種疾病，多由嚴重感染、顱腦創傷等引起[32]。對于急性腎損傷患者，進行連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）可以有效降低患者的死亡率[33]。CRRT是目前臨床上常用的一種維持治療方式，通過將患者體內的血液置換到透析器中加以凈化再導入到患者體內，以代替腎臟功能[34]。Barrasa等[35]采用WinNonlin軟件和一室模型對21名CRRT患者的168份血樣進行PPK分析。結果顯示，患者無論使用何種模式的CRRT，都不會對利奈唑胺在其體內的總清除率和生物利用度產生較大影響，所以無需對CRRT患者使用利奈唑胺時的劑量進行特殊改變。但在Corcione等[36]的研究中，16名使用利奈唑胺標準劑量的CRRT患者的血藥濃度明顯降低。當MIC＞2時，只有18.8%的患者達到PK/PD有效目標。Kühn等[33]同樣發現，使用利奈唑胺的CRRT患者血藥濃度比沒有使用CRRT的患者血藥濃度降低了20%。考慮到CRRT的過程以及細菌耐藥性的影響，筆者建議結合患者病情進行個體化給藥。例如，對于低劑量CRRT且保留一定腎功能的患者，利奈唑胺800 mg，q24 h的方案可以達到良好的治療效果[37]。

3.1.2 敗血癥患者 Wicha等[38]以120例存在嚴重感染的敗血癥重癥患者為研究對象，研究了利奈唑胺連續輸注時在此特殊人群患者體內的PPK，以非線性混合效應模型（nonlinear mixed effect model，NONMEM）建立了利奈唑胺的毒效學（toxicodynamics，TD）模型，并使用蒙特卡羅法模擬評估不同連續劑量方案的PK/PD/TD目標。結果發現，體質量以及肌酐清除率是利奈唑胺清除率的顯著協變量，連續輸注時的PK相比間歇性輸注時更穩定，但個體間變異性仍然很大，且敗血癥患者發生血小板減少癥的風險較大。因此，該團隊建議在利奈唑胺治療過程中使用TDM可以優化因PK差異而引起的療效不佳，并避免毒性反應。

3.1.3 燒傷患者 Le Floch等[39]在一項多中心開放性研究中將嚴重燒傷患者和健康志愿者進行比較，發現利奈唑胺在燒傷患者中的cmax和穩態分布容積與健康志愿者接近，而藥物清除率卻具有顯著差異，從而導致燒傷患者的AUC相比于健康志愿者的AUC減少近一半（42.5 mg·h/L vs.98.1 mg·h/L）。由此可知，在燒傷患者中，利奈唑胺的清除率顯著升高，患者的血藥濃度無法達到治療低限。因此，筆者建議針對燒傷患者應縮短利奈唑胺的給藥間隔來提高治療效率。

3.2 腎功能不全患者的PPK研究

Tsuji等[40]采用NONMEM對腎功能不全患者進行利奈唑胺PPK分析。結果發現，患者體質量、腎小球濾過率、血紅蛋白和丙氨酸轉氨酶是影響利奈唑胺清除率的協變量，體質量是影響表觀分布容積的協變量。利奈唑胺在腎功能不全患者體內血藥濃度顯著增加，從而提升發生不良反應的風險。但同樣也有研究者表示，對于腎功能不全患者，無需調整利奈唑胺的通用劑量[41]。

3.3 肝功能不全患者的PPK研究

相關研究發現，與未使用利奈唑胺的患者相比，肝功能不全患者更容易出現血小板減少等不良反應[42]。Zhang等[43]使用45名肝功能不全患者的163個血樣構建了利奈唑胺PPK模型。結果發現，利奈唑胺清除率的協變量為凝血酶原活性和肌酐清除率，其在肝功能不全患者中的清除率相較于健康志愿者顯著降低，且可能出現不良反應。因此，該團隊推薦將肝功能不全患者利奈唑胺的給藥劑量降低至300 mg，q12 h。

3.4 肥胖患者的PPK研究

由于肥胖患者脂肪含量高于正常人群，因此利奈唑胺在肥胖患者中的PK會由于其極高的水溶性而產生影響。Xie等[44]使用蒙特卡羅法擬評估利奈唑胺在肥胖患者靜脈給藥時的PPK，結果發現，利奈唑胺在肥胖患者體內符合線性消除的二室模型，且AUC/MIC值與年齡呈正相關，與體質量呈負相關。另外，體質量對肥胖患者的表觀分布容積和室間清除率也有影響。由此可知，當肥胖患者使用利奈唑胺進行治療時，體質量是個體化給藥需要考慮的重要因素。

3.5 健康志愿者的PPK研究

張雷等[45]在中國健康人群中使用NLME軟件建立了利奈唑胺的PPK模型。結果發現，在中國健康人群中單次給藥時，利奈唑胺在其體內為二室模型，體質量與表觀分布容積呈線性正相關；而多次給藥時，利奈唑胺在其體內為一室模型，體質量與表觀分布容積以及清除率呈線性正相關，年齡與清除率呈線性負相關。該研究還表示，與西方人群相比，中國人群表觀分布容積和清除率的群體典型值明顯更低，以至于在利奈唑胺常規劑量下，兩種人群的療效相近，但中國人群發生不良反應的風險大大增加。

3.6 兒童患者相關的PPK研究

利奈唑胺PK可能會因兒童患者特殊病理生理狀態而產生變化[46]。李思嬋等[47]以60例MRSA感染的肺炎患兒為研究對象，使用NONMEM軟件和貝葉斯反饋法將成人利奈唑胺PPK模型和PK參數外推至兒童，獲得患兒的個體PK參數清除率、表觀分布容積及AUC，并根據AUC0?24h/MIC值調整個體化給藥方案。結果發現，成人PPK模型外推至兒童是成功的，利奈唑胺在兒童患者體內的暴露量和清除率變化范圍更寬。因此，該團隊建議，兒童患者維持AUC0?24h/MIC≥95，有利于獲取最佳療效和防止耐藥菌產生。Li等[48]對112名0～12歲的革蘭氏陽性菌感染患兒進行了前瞻性PPK研究，使用NONMEM軟件建立了兒童利奈唑胺的PPK模型。結果發現，體質量與腎小球濾過率均是利奈唑胺清除率的協變量。研究團隊表示，在兒童患者中，對于MIC≥2 mg/L的細菌，利奈唑胺通用劑量30 mg/kg，q24 h無法達到良好的療效，因此推薦其劑量為35～45 mg/kg，q24 h或者20 mg/kg，q8 h。

4 利奈唑胺個體化給藥方案優化研究

在精準醫療時代，計算機模擬技術已被應用于多個醫學方面，包括藥物臨床應用研究。PPK可定量考察生理、病理等因素對PK參數的影響，同時可獲得群體中具有顯著意義的個體間變異和殘差變異，從而獲得患者的PK參數，進而調整個體化給藥方案[49]。目前，臨床上常應用TDM來測定患者血藥濃度，再通過計算機技術如蒙特卡羅法模擬和PPK軟件來估算患者的PK參數，從而調整患者的給藥劑量[50]。

Zhou等[14]使用NONMEM和R軟件對從126例使用利奈唑胺治療的耐藥結核患者中采集的355份血樣進行PPK分析和劑量模擬，并將AUC/MIC＞119和css≤2 mg/L分別作為有效性和安全性目標，以制定基于累積反應分數≥90%的最佳給藥方案。結果顯示，體質量＜50 kg和≥50 kg的患者的最佳給藥方案分別為450、600 mg/d，且每日總劑量相同時，減少服藥次數更安全。Santimaleeworagun等[51]使用蒙特卡羅法模擬優化利奈唑胺治療萬古霉素耐藥腸球菌感染的給藥方案。結果顯示，利奈唑胺600 mg，q12 h（4 h緩慢輸注）的給藥方案是萬古霉素耐藥腸球菌感染治療時的最佳方案。Blackman等[52]使用非房室模型分析了20名不同體質量患者利奈唑胺的PPK，并使用蒙特卡羅法模擬確定利奈唑胺給藥目標達成概率。結果顯示，體質量為140 kg的患者使用利奈唑胺標準劑量時，無法達到AUC0?24h/MIC≥100的目標，故該團隊建議將利奈唑胺劑量提升至600 mg，q8 h。Alghamdi等[53]使用Monolix軟件和R軟件對104名肺結核患者的508份血樣進行利奈唑胺PK建模分析及蒙特卡羅模擬。結果顯示，利奈唑胺450 mg，q12 h和900 mg，q24 h的劑量方案比標準劑量療效更佳。

5 結語

本文通過回顧多項利奈唑胺在不同人群體內的PPK研究發現，利奈唑胺在不同患者體內的清除率與表觀分布容積是影響其藥效的顯著協變量。筆者建議臨床醫師使用利奈唑胺治療革蘭氏陽性菌感染時，充分借鑒其他抗感染藥物在個體化給藥方面的先進經驗，采用TDM監測患者谷濃度，根據患者個體化PK參數，選取最合適的給藥劑量，并將css保持在 2～8 mg/L。對于肝腎功能不全患者，應適當減少利奈唑胺的給藥劑量，對于燒傷、肥胖、兒童患者應適當增加給藥劑量，并在用藥過程中提供藥學監護，以促進合理用藥。