清熱利濕法治療濕熱下注型宮頸HPV感染的研究進展

楊青青，吳冬梅，陳秋燕

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350001）

人乳頭瘤病毒（HPV）感染極為常見，持續(xù)性高危型HPV 感染是宮頸癌發(fā)生的根本原因[1]，而流行病學(xué)調(diào)查顯示，80% 以上的女性一生中至少感染過一次HPV[2]。阻斷HPV 感染是宮頸病變防治體系的關(guān)鍵。對于HPV 感染，西醫(yī)多采用接種疫苗、冷凍、激光及應(yīng)用干擾素等方法進行干預(yù)治療，但其存在費用昂貴、安全性欠佳及無確切療效等不足。中醫(yī)認(rèn)為濕熱為本病主要病因，所以諸多醫(yī)者均以清熱利濕法治療本病，治療效果也逐漸得到認(rèn)可。中醫(yī)藥治療宮頸HPV 感染具有鮮明的特色與優(yōu)勢，故現(xiàn)對清熱利濕法治療宮頸HPV 感染作一系統(tǒng)綜述。

1 中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對宮頸HPV 感染的認(rèn)識

1.1 病因病機

中醫(yī)歷代經(jīng)籍中并無“宮頸人乳頭瘤病毒感染”這一病名，但就其癥候表現(xiàn)而言，本病可歸屬于中醫(yī)學(xué) “帶下病” 范疇[3]。《諸病源候論》中首次提出“帶下病”。巢元方提出帶下病是由正虛邪盛，內(nèi)外相感所致，即“勞倦過度，風(fēng)冷入胞絡(luò)”。傅青主亦持相似觀點，且進一步完善了對于該病病因病機的認(rèn)識，指出該病是由帶脈失約，加以肝郁脾虛，濕聚熱生，流注下焦所致。李東垣基于臟腑氣機升降樞紐為脾胃的觀點，提出脾虛氣陷亦是該病關(guān)鍵病機之一[4]。劉完素重視濕熱之外邪，認(rèn)為帶下病是濕熱郁結(jié)任脈所致，即“下部任脈濕熱甚者，津液涌溢，而為帶下也”。李發(fā)枝[5]、韓鳳娟等[6]根據(jù)多年臨床經(jīng)驗指出帶下之為病，為濕熱瘀滯肝經(jīng)所致。綜上可知，宮頸HPV感染的中醫(yī)病因病機是肝、脾、腎三臟的功能失調(diào)，以致帶脈失約，任脈不固，而復(fù)感濕、熱、毒之邪。

1.2 辨證分型

目前國內(nèi)關(guān)于宮頸HPV 感染中醫(yī)證候分型的研究眾多，但尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。劉君等[7]收集135 例存在HR-HPV 感染的宮頸病變患者進行體質(zhì)判定，結(jié)果顯示以濕熱質(zhì)和陽虛質(zhì)為主，這與朱麗紅[8]的研究結(jié)果一致。趙晨曦[9]回顧154 例宮頸HPV 感染者的四診信息發(fā)現(xiàn)，濕熱下注、熱毒內(nèi)蘊、瘀血內(nèi)蘊證型的構(gòu)成比分別為16.2%、13.0%、6.5%。薛曉鷗等[10]對122 例宮頸高危型HPV 感染者逐一進行辨病辨證發(fā)現(xiàn)，濕熱下注證型占比最高（占比達40.40%），其次為脾虛濕盛證型（占比17.17%）。這與鄭怡真[11]觀點一致。可見本病最常見的證候因素是濕熱，辨證多為濕熱下注證、濕毒內(nèi)蘊證等證型。王書杰[12]認(rèn)為，宮頸HPV 感染以濕熱為病，可變生痰瘀，濕、熱、痰、瘀雜糅互結(jié)，而成“邪毒”，濕熱伏邪可推動癌變。大量濕熱證動物模型研究也證實了濕熱對腫瘤形成的促進作用。濕熱作為始動因子，貫穿于宮頸病變發(fā)生發(fā)展的始終。因此，濕熱是導(dǎo)致宮頸病變的主要病因，“清熱利濕”在宮頸HPV 感染的“既病防變”中非常重要。

2 清熱利濕法治療宮頸HPV 感染的研究進展

2.1 內(nèi)治法

通過總結(jié)病例分布規(guī)律發(fā)現(xiàn)，濕熱下注型為宮頸HPV 感染的主要證型，故清熱利濕法在此病治療中的臨床應(yīng)用最為普遍。朱方培[13]治療宮頸HPV 感染時多采用口服三妙丸加減法，相關(guān)治療有效率高達93.33%。黃志略[14]在研究中應(yīng)用加味柴黃湯治療濕熱下注型宮頸HPV 感染，結(jié)果顯示治療組總有效率為90.00%，HPV 轉(zhuǎn)陰率為81.25%，且上述療法可明顯改善患者的中醫(yī)證候積分。魏喜嬌[15]以健脾解毒除濕湯配合干擾素治療宮頸HPV 感染發(fā)現(xiàn)，此療法可有效改善患者的臨床癥狀，治療總有效率達92.5%。

2.2 外治法

吳尚先所著《理瀹駢文》中提出“外治之理，即內(nèi)治之理……所異者法耳”。外治法具有操作簡捷、直抵病位、局部藥物濃度高的優(yōu)勢。此療法是治療外陰、陰道、宮頸部位病變的重要方法。徐又先等[16]在研究中采用將二黃散藥粉噴敷于宮頸表面的方法治療宮頸HPV 感染，3 個月后復(fù)查結(jié)果顯示治療有效率為47.9%，明顯高于空白組，且后續(xù)第6 個月、第9個月隨訪復(fù)查發(fā)現(xiàn)治療有效率呈上升趨勢。殷彩苗[17]對5 個治療宮頸HR-HPV 感染的RCT 研究（共計583 例病例）進行系統(tǒng)評價的結(jié)果顯示，治療后苦參凝膠組的HPV 轉(zhuǎn)陰率、療效、HPV-DNA 病毒載量均優(yōu)于隨訪組和干擾對照組。詹炳南[18]分析臨床外用紫術(shù)消瘤散（涂抹于宮頸表面）治療宮頸HPV 感染的效果發(fā)現(xiàn)，治療3 個月后，患者的臨床癥狀及病理指標(biāo)均明顯改善。

2.3 內(nèi)外合治法

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中說：“圣人雜合以治，各得其所宜”。內(nèi)服中藥可增強機體免疫力，結(jié)合外用藥可改善宮頸局部免疫環(huán)境，臨床研究表明內(nèi)外聯(lián)合治療效果更佳。張蔚苓[19]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸局部應(yīng)用清毒散及口服扶正解毒湯治療宮頸HPV 感染的效果優(yōu)于單純外用中藥或西藥，可提高患者的HPV 轉(zhuǎn)陰率，降低其血清IL-18 的表達水平，增強其機體的免疫應(yīng)答，提高其機體的免疫功能。徐如意[20]在研究中采用宮頸局部外用魚腥草聯(lián)合口服湯劑療法治療宮頸HPV 感染發(fā)現(xiàn)，此療法的效果顯著，可明顯提升患者的HPV 轉(zhuǎn)陰率。

3 清熱利濕類中藥的相關(guān)作用機制

3.1 抑制細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡

HPV 持續(xù)感染可使細胞異常分化，抑制細胞凋亡，促使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[21]。黃芩的主要活性成分黃芩素在人體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為黃芩苷，通過上調(diào)Ste20-like 激酶磷酸化水平，喚醒Hippo 信號通路，阻抑腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[22]。研究發(fā)現(xiàn)，一定濃度的苦參堿、小檗堿可通過下調(diào)凋亡抑制因子Bcl-2 表達水平，上調(diào)促凋亡基因Bax 表達水平來促使細胞凋亡[23-24]。Yu[25]研究發(fā)現(xiàn)，黃連提取物可通過調(diào)節(jié)抑癌基因p53/Bax的途徑顯著抑制腫瘤細胞的生長。

3.2 調(diào)節(jié)和增強機體的免疫功能

HPV 持續(xù)感染與宮頸局部免疫環(huán)境密切相關(guān)，促炎因子的高表達可能是引起HPV 持續(xù)感染的關(guān)鍵因素[26-27]。林蘭等[28]通過觀察口服易黃湯治療宮頸HPV 感染對患者陰道微生態(tài)的影響發(fā)現(xiàn)，治療后患者陰道局部IL-6、IL-17 的水平下降，IL-2 的水平升高，其治療作用機制可能是增強患者陰道局部免疫功能，從而清除HPV。徐又先等[29]在研究中為宮頸HPV 感染患者于宮頸局部使用二黃散，結(jié)果表明二黃散可通過影響IFN-γ/IL-4 比值的水平來調(diào)節(jié)Th1/Th2 的功能失衡，從而達到清除HPV 的目的。

3.3 抑制血管生成

Li 等[30]的研究顯示，HPV 可通過抑制p53 和HIF-1α 功能促進VEGF 的表達，誘導(dǎo)病理性血管生成，為相關(guān)病變提供營養(yǎng)物質(zhì)。劉麗萍等[31]進一步驗證HPV 負(fù)荷量與血清VEGF 水平的關(guān)系證實，二者呈正相關(guān)。Peng 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，健脾解毒湯可通過下調(diào)血管標(biāo)記物CD34 和VEGF 的表達水平來有效抑制癌細胞的血管生成功能。Dong 等[33]的研究顯示，苦丁香提取物葫蘆素E 能阻斷VEGF 與內(nèi)皮細胞表面受體的結(jié)合，抑制腫瘤血管的生成。綜上可知，清熱利濕類藥物一方面可通過調(diào)控基因表達來誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖。另一方面，可通過降低VEGF 的表達水平來抑制大量結(jié)構(gòu)、功能異常新生血管的生成，逆轉(zhuǎn)HPV 感染相關(guān)病變的發(fā)生、發(fā)展。更有學(xué)者指出，清熱利濕類中藥具有調(diào)控免疫微環(huán)境的功能，可提升免疫清除能力。

4 結(jié)語與展望

“濕熱”為宮頸病變的主要病因，濕熱交糅而成邪毒，濕熱既是病理產(chǎn)物，也是致病因素。各地證型分布統(tǒng)計顯示，濕熱下注為宮頸病變的主要證型[7-11]，故宮頸HPV 感染的中醫(yī)藥治療中，行辨證治療時多循“清熱利濕”之則，研究也表明清熱利濕法能夠有效地治療HPV 感染。中藥藥理方面的研究亦證實了清熱利濕類中藥具有抑制HPV 增殖、促進腫瘤細胞凋亡、提高機體免疫力等作用機制。但中藥的作用機制復(fù)雜，尚不能明晰其作用靶點及通路，且缺乏與臨床中醫(yī)理論的融合。因此，仍需深化相關(guān)臨床藥理研究，以期清熱解毒類中藥在治療宮頸HPV 感染中能夠發(fā)揮更大的作用, 進一步實現(xiàn)中醫(yī)藥治療的現(xiàn)代化。